上海
干扰素（ IFNs ）是宿主抵御结核分枝杆菌（ M. tuberculosis , Mtb ）感染的关键细胞因子，但其下游效应分子的作用机制尚不完全清楚。鸟苷酸结合蛋白（ GBPs ）是一类重要的干扰素刺激基因（ ISGs ），尽管在小鼠中已被证实参与抗感染免疫，但人类 GBP （ hGBP ）家族在抗 Mtb 感染中的具体功能仍不明确。特别是，究竟是哪些 hGBP 成员在发挥作用，以及它们如何协调自噬等细胞自主免疫过程来清除病原体，是亟待解决的科学问题。
近日，深圳市第三人民医院 / 传染和感染性疾病国家临床医学研究中心 张国良 团队在 Cell Reports 杂志发表了题为 Human GBP4 promotes TRIM21-BIP-dependent autophagy to restrict M. tuberculosis infection by preventing SORT1-mediated progra nulin degradation 的研究论文。该研究揭示了GBP4是人巨噬细胞中限制Mtb生存的关键效应分子，并阐明了其通过稳定颗粒蛋白前体（ GRN ）来激活自噬通路的分子机制。
研究团队首先筛选了 hGBP1-7 的功能，发现虽然 GBP1-5 均能抑制胞内 Mtb 生存，但只有 GBP4 特异性地调控自噬过程。在机制探索中，研究人员发现 GBP4 并不直接杀伤细菌，而是作为 “ 分子稳定剂 ” 发挥作用。 Mtb 感染会诱导宿主细胞通过 SORT1 受体介导 GRN 进入溶酶体降解，从而削弱宿主的防御能力；而 GBP4 通过与 GRN 直接 结合，竞争性地阻断了 GRN 与 SORT1 的相互作用，从而防止 GRN 被溶酶体降解。
这种 GBP4 介导的 GRN 积累触发了一系列下游级联反应： （ 1 ） 复合物组装： GBP4 作为衔接蛋白，促进 GRN 、 BIP 和 AKT 形成四元复合物，同时抑制 BIP 与 E3 泛素连接酶 TRIM21 的结合。 （ 2 ） 信号转导：这一过程导致 BIP 蛋白积累，进而促进 AKT 的泛素化降解。 （ 3 ） 转录激活： AKT 水平的降低解除了对 TFEB 和 FOXO3a 的抑制，促使这两个关键转录因子入核，启动溶酶体生物发生和自噬相关基因的表达。最终，这一信号轴增强了溶酶体的酸化能 力和自噬流，有效促进了 Mtb 的清除。研究还发现，在结核病患者外周血单核细胞中 GBP4 表达显著上 调，且该机制在沙门氏菌感染中也具有保守性。
图： GBP4 稳定 GRN ，并促进 GBP4–GRN–BIP–AKT 复合物的形成，进而推动 AKT 降解，激活 TFEB 和 FOXO3a ，最终增强自噬并促进结核分枝杆菌的清除
该研究不仅确立了 GBP4 在人类抗结核免疫中的 重要 地位，还解析了 “IFN-GBP4-GRN-AKT-TFEB/FOXO3a” 这一全新的免疫调控轴，为开发针对结核病及其他胞内菌感染的宿主导向疗法提供了潜在的新靶点。
深圳市第三人民医院 / 传染和感染性疾病国家临床医学研究中心 郭 庆 龙博士、毕静博士为论文的共同第一作者，张国 良主任医师 为通讯作者。该研究还得到 悉尼大学 Carl G. Feng 研究员的协助。
原文链接：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(26)00817-X
制版人：十一
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（*排名不分先后）
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