上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
亨廷顿病（HD）是一种致命的神经退行性疾病，由 HTT 基因的 1 号外显子中 CAG 重复序列的扩增引起，导致产生突变型 HTT 蛋白，进而引发神经元功能障碍和细胞丢失。在亨廷顿病的发病机制中，一个关键事件是突变型 HTT 蛋白发生蛋白水解切割，生成易聚集的 N 端片段，从而导致毒性作用。因此，阻止这一过程的策略具有治疗潜力。
2026 年 7 月 29 日，伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校的研究人员在 Nature 子刊Nature Biomedical Engineering上发表了题为：In vivo CRISPR base editing for treatment of Huntington’s disease 的研究论文。
该研究开发了碱基编辑器，通过破坏 HTT 基因第 13 号外显子的剪接受体位点，生成对蛋白水解具有抗性的 HTT 蛋白异构体。当将这些碱基编辑器递送至亨廷顿病啮齿类动物模型的大脑纹状体后，可减少 HTT 片段的形成，降低蛋白聚集，改善功能缺陷，并减轻脑萎缩。这些结果表明，碱基编辑和剪接位点调控在缓解亨廷顿病中突变型 HTT 蛋白的毒性方面具有重要潜力。
亨廷顿病（HD）是一种致命的遗传性神经退行性疾病，由HTT基因的 1 号外显子中的 CAG 三核苷酸重复序列扩增引起。这种扩增会导致产生一种突变蛋白，该蛋白可形成聚集物，并引发纹状体、大脑皮层及其他脑区的进行性神经元丢失。目前尚无治愈亨廷顿病的方法，现有治疗手段仅能缓解症状。
尽管突变型亨廷顿蛋白（mHTT）的毒性确切机制尚不明确，但该蛋白的 N 端区域被认为在亨廷顿病中发挥着重要作用。在亨廷顿病患者脑内的核内包涵体中可发现 N 端片段，其过表达可重现该疾病的某些特征。这些片段既可能源于异常剪接，也可能来自蛋白水解切割，尤其是 Asp586 位点的切割，该位点被认为是半胱天冬酶-6（caspase-6）的作用靶点。这一切割事件产生 HTT1–586 片段，其进一步被加工成更小且易聚集的蛋白，从而导致毒性。重要的是，通过基因手段破坏该位点可阻止切割和蛋白降解，并保护神经元免受退化，这凸显了其作为治疗靶点的潜力。
值得注意的是，一种阻止这些有毒 N 端片段形成的方法是外显子跳跃，由于半胱天冬酶-6 的共识切割位点跨越了 HTT 基因的第 12 和第 13 号外显子，跳过其中任何一个外显子均可生成缺乏该切割位点的 HTT 异构体，从而可能在不消除全长 HTT 蛋白的情况下防止其聚集，而全长 HTT 蛋白对正常细胞功能是必需的。
碱基编辑技术提供了一种精准诱导外显子跳跃的方法，在这项最新研究中，研究团队旨在探究碱基编辑是否能够诱导 HTT 基因第 12 或第 13 号外显子跳跃，生成抗蛋白水解的 HTT 蛋白异构体，用于亨廷顿病的治疗。
研究团队筛选了 140 多种靶向 HTT 基因剪接元件的碱基编辑器变体，鉴定出能够破坏第 13 号外显子剪接受体（SA）的平台。这些碱基编辑器可诱导外显子跳跃，并生成对半胱天冬酶-6 切割具有抗性的 HTT 蛋白异构体。当将这些碱基编辑器递送至亨廷顿病转基因啮齿类动物模型的大脑纹状体时，能减少突变型 HTT 蛋白（mHTT）的聚集，保护大脑结构、减轻脑萎缩，并减轻功能缺陷。
总的来说，这项研究表明，碱基编辑和外显子跳跃能够调控 HTT 蛋白降解，并证明了该策略在治疗亨廷顿病方面具有重要潜在应用价值。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41551-026-01747-y
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