上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
三阴性乳腺癌（TNBC）是最具侵袭性的乳腺癌亚型，长期预后较差，其缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体-2（HER2），而这些是传统乳腺癌治疗的关键靶点，因此，TNBC 长期以来面临靶向治疗困境。近年来，免疫检查点抑制剂（ICI）、抗体药物偶联物（ADC）以及靶向致癌脆弱性的抑制剂等新型疗法已成功研发并获得美国 FDA 批准上市。然而，这些疗法在临床应用中仍受限于疗效欠佳和安全性问题。因此，迫切需要进一步深入研究其他替代性治疗策略，以实现安全有效的 TNBC 治疗。
蛋白靶向降解嵌合体（PROTAC）为难治性疾病提供了有前景的治疗策略，但其在 TNBC 中的应用，仍受限于递送效率低下。
2026 年 7 月 29 日，南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）管晓翔教授，南京大学李金波教授作为共同通讯作者，在 Cell 子刊Cell Reports Medicine上发表了题为：An antibody-PROTAC conjugate targets BRD4/c-Myc/PD-L1 to enhance immunotherapy efficacy in triple-negative breast cancer 的研究论文。
该研究开发了一种靶向 TNBC 的抗体-PROTAC-偶联物——ASA，通过诱导持续性的 BRD4 降解，抑制 c-Myc 和 PD-L1 表达，从而增强三阴性乳腺癌（TNBC）的免疫治疗。
蛋白靶向降解嵌合体（PROTAC）在药物设计和肿瘤治疗领域带来了革命性突破，目前已进入临床试验的后期阶段。PROTAC 药物通过诱导 PROTAC-蛋白复合物与 E3 连接酶结合，实现持续且高效的靶向蛋白降解（TPD）。该策略已在三阴性乳腺癌（TNBC）中展现出降解多种“不可成药”蛋白的潜力。然而，为确保治疗的有效性和安全性，必须将 PROTAC 分子精准递送至肿瘤细胞，因为非肿瘤部位的蛋白降解可能引发严重的全身毒性。基于此，研究人员借鉴抗体药物偶联物（ADC）的靶向递送设计理念，开发了抗体-PROTAC-偶联物，利用肿瘤特异性抗体将 PROTAC 精确递送至癌细胞。但目前尚无专门针对三阴性乳腺癌（TNBC）设计的抗体-PROTAC 制剂，导致其治疗选择存在重大空白。
在这项最新研究中，研究团队开发了一种靶向 TNBC 的抗体-PROTAC-偶联物，简称为ASA，其将特异性识别TROP2的抗体与降解 BRD4 的 PROTAC 连接起来，通过 TROP2 依赖的内吞作用和缺氧触发的连接子裂解，实现靶向递送。与未偶联的 PROTAC 组分相比，ASA 展现出更优的 TNBC 靶向性和抗肿瘤效果。
单药使用时，ASA 诱导的长期免疫记忆效应强于 Sacituzumab Govitecan（一款靶向 TROP2 的 ADC 药物，已获批用于治疗三阴性乳腺癌），而联合抗 PD-L1 治疗可进一步增强这一效应。
从机制上来说，ASA 可诱导持续性的 BRD4 降解，抑制 c-Myc 和 PD-L1 表达，从而阻断肿瘤进展并促进持久的免疫应答。此外，ASA 还通过破坏 DNA 修复通路，与抗 PD-L1 疗法协同作用，显著增强肿瘤控制效果，并促进 CD8+ T 细胞的浸润与活化。
该研究的亮点：
开发了靶向三阴性乳腺癌的抗体-PROTAC-偶联物（简称为 ASA）；
与单独使用 PROTAC 相比，ASA 表现出更强的靶向性和疗效；
ASA 联合抗 PD-L1 疗法，可改善肿瘤控制和 CD8+ T 细胞应答。
总的来说，这些发现表明，ASA 是一种具有潜力的安全、高效且持久的 TNBC 治疗策略。
论文链接：
https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(26)00365-4
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