环肽在现代药物发现中的趋势与治疗方向

引言

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环肽因高特异性、良好安全性和可调理化性质，已成为多肽药物中的重要类别（占 FDA批准多肽药物的~25%）。其环状结构赋予增强的构象刚性、蛋白水解稳定性和结合亲和力，MW约500–3000 Da，兼具生物制剂的选择性与小分子的药代动力学优势。全球环肽市场预计2032年超53亿美元，肿瘤、自身免疫和感染性疾病是主要应用领域。现基于CAS内容合集，系统分析环肽研究趋势、结构特征、理化性质及临床开发格局。

环肽研究趋势

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2006–2025年环肽文献持续增长（期刊66%，专利34%），2015年后加速，2023–2024年专利超期刊，反映商业化增强。中国发文量居首（专利占比高），其后为美国、日本等。CAS领域分析显示制药主导，免疫化学、生物化学方法等增长显著，应用拓展至生化工具和生物技术。

环肽作为治疗药物

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图1.（A）环肽相关期刊与专利的逐年分布；（B）环肽相关期刊与专利的国家/地区分布；（C）基于CAS分类的环肽相关专利逐年趋势；（D）环肽研究的主要治疗领域（图源：J. Med. Chem. 2026，https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.6c01522）

图2. 环肽类型、环化方式及几种常见修饰的示意图（图源：J. Med. Chem. 2026，https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.6c01522）

对2020–2025年具有治疗/药理/药代动力学角色的46,574种环肽进行分析。治疗领域以肿瘤学为主，感染性和炎症性疾病次之，自身免疫和心血管疾病亦占重要地位（图1）。

图3. 已鉴定的环肽分布，基于（A）环肽类型和（B）环化类型；（C）桑基图显示肽类型与环化类型的共现关系（图源：J. Med. Chem. 2026，https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.6c01522）

环肽类型（图2，图3A）：大环肽（≥6个氨基酸）占比最高（>50%），双环/多环次之，环二/三肽最少，表明较大环肽因稳定性和功能多样性更受青睐。

环化类型（图3B）：头尾环化最普遍（~2/3），因其消除游离末端、增强外肽酶抗性和膜通透性；侧链-尾和混合环化更多见于双环/多环及四/五肽（图3C）。

图4.（A）具有指定修饰的环肽分布；（B）桑基图显示各种修饰、肽类型和环化类型之间的共现关系（图源：J. Med. Chem. 2026，https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.6c01522）

环化键与修饰（图4A）：二硫键最常见，硫醚次之。化学修饰中N-甲基化最普遍（提高口服生物利用度、蛋白酶抗性和膜通透性），其次为复杂修饰和脂化。修饰与肽类型共现显示大环和双环/多环肽修饰更多样（图4B）。

图5. 违背Lipinski和Veber类药物标准的环肽百分比（图源：J. Med. Chem. 2026，https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.6c01522）

图6. 环肽关键理化性质的分布（图源：J. Med. Chem. 2026，https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.6c01522）

图7. 环肽关键理化性质的分布（图源：J. Med. Chem. 2026，https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.6c01522）

图8. 散点图显示（图源：J. Med. Chem. 2026，https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.6c01522）

理化性质（图5）：多数环肽在MW、PSA、HBD/HBA和可旋转键上违反Lipinski/Veber标准，且同时违背多条规则，证实治疗性环肽主要处于“超越五规则”空间。性质分布呈窄带聚集（图6、7），反映其为高度优化的受限化学子空间。MW–PSA和MW–Log P散点图（图8）显示极性随MW可控增长，亲脂性维持窄带，临床成功肽均落在相同范围内。

图9. 热图展示环肽类型、环化类型和修饰与各给药途径的共现关系（图源：J. Med. Chem. 2026，https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.6c01522）

图10. 热图展示环肽类型、环化类型和修饰与各治疗领域的共现关系（图源：J. Med. Chem. 2026，https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.6c01522）

图11. 热图总结环肽类型、环化类型和修饰与各潜在分子靶点的共现关系（图源：J. Med. Chem. 2026，https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.6c01522）

共现分析（图9–11）：口服、直肠和静脉途径占主导；大环/双环/多环肽在口服/静脉中高度富集。N-甲基化与口服强共现，二硫键和硫醚键广泛出现。分子靶点方面，PD-1/PD-L1、Ras、SOS1、MDM/p53、TNF等为热点，环肽在靶向PPIs和传统“不可成药”靶点方面具有独特优势。

口服生物可利用环肽

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图12.（A）基于给药途径的环肽相关文献（期刊和专利）分布；（B）2006–2025年基于给药途径的环肽相关文献逐年趋势（图源：J. Med. Chem. 2026，https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.6c01522）

口服途径在文献中占主导，但面临多重挑战：高MW/PSA违反口服规则、酶降解、黏液屏障、主动外排、首过代谢及PK变异性。

克服策略可从以下三个方面着手。分子设计，N-甲基化、D-氨基酸、脂化、前药、变色龙设计（环境依赖性构象转变及分子内氢键）及AI预测工具（CycPeptMP）。制剂，脂质基系统（SEDDS、脂质体）、聚合物纳米粒（PLGA、壳聚糖）、肠溶包衣、渗透增强剂（辛酸钠，MYCAPSSA为临床成功例）及蛋白酶抑制剂。装置，可摄入微针（SOMA、RaniPill）、高速喷射胶囊等物理递送平台。

临床成功口服环肽仍罕见（如环孢素A），需极性掩蔽、适应性构象、代谢稳定性等多种特性异常协同。

获批环肽从早期抗菌剂（杆菌肽、万古霉素）扩展至内分泌（奥曲肽）、心血管（奈西立肽）、免疫（伏环孢素）等。近期批准包括司美诺肽（遗传性肥胖）、齐卢普兰（重症肌无力）、瑞扎芬净（侵袭性念珠菌病）。MW范围540至>43,000 Da，给药途径从注射扩展至口服、鼻用、吸入和皮下。

从理化基准来看，获批及临床环肽MW和PSA远超小分子阈值，临床成功依赖构象约束和极性掩蔽等补偿特征。失败案例（如西仑吉肽）说明靶点生物学复杂性可导致结构优化失效；罗米地辛则显示“代谢缺陷”（二硫键）可能是治疗机制的一部分。

展望

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环肽因兼具选择性与稳定性已成为重要药物形式。CAS数据揭示研究活动稳步增长，专利激增反映商业兴趣。肿瘤学为主，大环/双环骨架、头尾环化及N-甲基化等特征突出。口服递送受高度关注，但临床成功依赖多特性协同。临床管线展示环肽在肿瘤、免疫、心血管等领域日益成熟。未来AI驱动设计、展示平台、新型环化和递送技术将加速环肽从注射向口服转型，拓展可成药空间，巩固其作为下一代精准治疗核心模块的地位。

【声明】本文在创作过程中，笔者提供了创作思路，部分内容使用AI工具辅助优化，并经过笔者修改润色。本文内容仅代表个人观点，旨在进行知识分享和行业探讨。