浙江
中枢神经系统的正常运转离不开灰质与白质区域精准的血液供给，然而不同脑区血管网络如何被有序搭建，这一直是神经科学领域悬而未决的问题。2026年7月31日，四川大学华西第二医院贺雪莲研究员团队在《Science Advances》期刊在线发表了题为“Glial heterogeneity shapes region-specific angiogenesis and neurovascular integrity in the CNS”的研究论文。该团队整合单细胞转录组测序、条件性基因敲除和多种发育学示踪技术，系统解析了星形胶质细胞与少突胶质细胞谱系在灰质和白质血管化过程中的差异化调控功能，并鉴定出两条互不重叠的促血管生成分子通路，为理解中枢神经系统血管区域特化提供了全新框架。
研究团队首先利用单细胞转录组数据对皮层和胼胝体区域的胶质细胞进行精细分型，他们发现星形胶质细胞和少突胶质细胞前体细胞携带完全不同的促血管生成基因表达特征。灰质星形胶质细胞中富集了缺氧诱导因子HIF1α及其下游靶基因Vegfa、Angpt1和Angptl4，而白质内的少突胶质细胞前体细胞则高表达染色质重塑因子CHD8以及其潜在调控的Tgfα和Sema5a等基因。通过比较CHD8和经典转录因子OLIG2在全基因组范围内的结合位点，研究团队证实CHD8能够直接结合并激活这些促血管生成相关基因，而OLIG2并不具备这一功能，这说明在少突胶质细胞谱系内部存在精细的功能分工。
为了验证上述分子差异的生理意义，研究人员构建了多种条件性细胞消融小鼠模型。在hGFAP-CreERT介导的星形胶质细胞剔除小鼠中，皮层和视网膜灰质区域的毛细血管密度显著下降，分支点数减少，并且这种血管发育缺陷伴随视网膜神经节细胞丢失和视觉诱发电位幅度降低。当研究人员改用Olig2-TK或PDGFRα-CreERT驱动白质内的少突胶质细胞前体细胞消除时，胼胝体和视神经的白质血管化进程受到严重阻碍，但灰质血管密度未受明显影响。研究团队还观察到，视神经中的OLIG2阳性前体细胞在血管尚未长入时便已沿视神经迁移，表明这些胶质前体细胞可能作为血管生成的先行组织者，而非被动跟随内皮细胞提供的线索。
在分子机制层面，团队进一步探索了CHD8在少突胶质细胞谱系中的血管调控作用。他们利用Olig1-Cre和NG2-CreERT两种小鼠品系分别敲除少突胶质细胞中的Chd8基因，发现这些小鼠的胼胝体和视神经均出现与细胞消融实验类似的血管稀疏表型，但皮层的血管网络保持完整。免疫电镜实验清晰地显示，CHD8阳性的少突胶质细胞前体细胞与血管壁存在直接的物理接触，并且敲除CHD8后这些细胞中促血管生成因子的表达水平显著下调。值得注意的是，CHD8缺失小鼠虽然白质血管减少并且髓鞘形成受损，但其视网膜神经节细胞数量和轴突结构并未出现明显退化，视觉诱发电位潜伏期延长但振幅保持不变，这与星形胶质细胞缺失后引起的神经退行性变化截然不同，也说明胶质细胞对神经元存活和血管营养供给的支持存在区域特异性。
该研究将胶质细胞的区域异质性直接与中枢神经系统血管发育的区域差异联系起来，为理解脑发育过程中神经血管单元如何自组织和功能特化提供了重要的实验依据。研究团队发现的星形胶质细胞依赖HIF1α-VEGF信号驱动灰质血管生长，以及少突胶质细胞前体细胞利用CHD8-Tgfα/Sema5a轴促进白质血管化的两条通路，在生理和病理条件下都可能成为干预靶点。这些发现对于白质缺血性损伤、自闭症谱系障碍等涉及神经血管耦合异常的疾病，具有潜在的理论转化价值。
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