精准再进阶：最新研究揭示TP53共突变异质性，为EGFR突变晚期NSCLC精准治疗带来新启示

前言

近年来，随着分子检测技术的快速发展，表皮生长因子受体（EGFR）突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的精准诊疗不断推进。从驱动基因检测指导靶向治疗，到耐药机制解析和分子分层优化治疗策略，精准医学正不断改善患者获益。然而，即使均是携带EGFR突变（Ex19del/L858R），不同患者对EGFR-TKI的疗效和耐药时间仍存在明显差异。除EGFR本身外，共突变等分子因素深刻影响疾病进程。其中，TP53作为EGFR突变（Ex19del/L858R）晚期NSCLC最常见的共突变基因之一，发生率高达50%-60%，并被发现与EGFR-TKI的早期耐药密切相关[1-2]。但TP53本身具有高度异质性，不同突变位点和功能类型可能对应不同的生物学行为。近期发表于ESMO Open的一项最新研究，揭示了TP53分子异质性与EGFR-TKI疗效之间的潜在关联，也为TP53精准诊疗的发展带来了新的思考[3]。

穷源竟委，TP53异质性或影响EGFR-TKI治疗结局

该研究是一项多中心回顾性研究，探讨了TP53不同功能类型与EGFR突变（Ex19del/L858R）晚期NSCLC患者一线奥希替尼疗效之间的关系[3]。研究共纳入140例接受奥希替尼一线治疗的EGFR突变（Ex19del/L858R）晚期NSCLC患者，并对治疗前肿瘤样本进行了105个肿瘤相关基因的靶向测序。其中，64例（45.7%）患者伴有TP53共突变，根据既往功能学研究，研究者进一步将其分为TP53功能获得（GOF）突变（19例，13.6%）和TP53非GOF突变（45例，32.1%），并与TP53野生型患者进行比较，以评估不同TP53功能类型对EGFR-TKI疗效及潜在耐药机制的影响。

基线特征方面，TP53突变组相比于TP53野生型组更年轻（中位年龄69.5岁 vs 74岁，P=0.0022），除此之外，两组在其他基线特征方面均无显著差异；TP53 GOF突变组和TP53非GOF突变组各项基线临床特征也均一致，总体均衡可比。研究结果显示，在中位随访27.9个月时，共有101例患者（72.1%）发生疾病进展，整体人群中位无进展生存期（PFS）为19.3个月，与既往奥希替尼一线治疗研究结果基本一致。进一步分析显示，TP53突变组的中位PFS为16.4个月，显著短于TP53野生型组的31.4个月（P=0.016），再次验证了TP53共突变与EGFR-TKI疗效下降及疾病早期进展密切相关。

图1 TP53突变组和TP53野生型组的

PFS Kaplan-Meier分析[3]

在此基础上，研究者进一步探讨了TP53不同功能类型对治疗结局的影响。结果显示，TP53 GOF突变组的中位PFS为12.0个月，显著短于TP53野生型组的31.4个月（P=0.0016）和TP53非GOF突变组的21.9个月（P=0.038）。Cox多因素分析纳入年龄、性别、吸烟史、EGFR突变类型、脑转移等临床因素后，TP53 GOF突变仍是PFS缩短的独立危险因素（HR=2.42，95%CI：1.33-4.38，P=0.0036）。值得注意的是，不同TP53亚型患者的客观缓解率并无显著差异，提示患者在治疗初期均可从奥希替尼一线治疗中获益。这一结果提示，TP53内部不同功能亚型可能具有不同的临床意义，TP53分子异质性或是导致EGFR-TKI疗效差异的重要原因之一。

为进一步探究其分子基础，研究者还对53例可获得RNA测序数据的患者进行了转录组分析。结果显示，不同TP53功能类型对应不同的基因表达谱，其中TP53 GOF患者Ephrin 信号通路等多条信号通路显著富集（P< 0.05，富集评分>0.55），同时EFNB1、EFNB3、SRC与Ephrin信号通路相关关键基因也呈现高表达状态。值得注意的是，这一现象在癌症基因组图谱肺腺癌（LUAD）队列中同样得到了验证。既往研究表明，Ephrin信号通路参与肿瘤细胞增殖、迁移、侵袭以及治疗耐药等多种生物学过程，并被认为与EGFR-TKI耐药密切相关[4]。因此，TP53功能异常可能通过激活Ephrin相关旁路信号，促进肿瘤细胞逃逸EGFR抑制作用，从而加速耐药发生。

需要指出的是，本研究仍存在一定局限性。首先，研究采用的是覆盖有限癌症相关基因的靶向测序检测，部分可能影响疗效和耐药的基因异常未被纳入分析，因此尚不能全面揭示TP53相关耐药机制的全貌。其次，由于研究为回顾性设计，影像学评估时间并未完全标准化，可能对PFS等疗效终点产生一定影响。研究结果更多提示了一种潜在的生物学机制和研究方向，相关结论仍有待更大规模、前瞻性研究以及更全面的基因组学分析进一步验证。

循证突破，EGFR（Ex19del/L858R）-TP53共突变患者迎来精准治疗新探索

随着对TP53生物学特征和临床认识的不断深入，TP53相关研究正逐步由预后评估与风险分层，迈向治疗策略优化的新阶段。EGFR（Ex19del/L858R）-TP53共突变患者往往具有更强的肿瘤侵袭性和更高的疾病进展风险，传统EGFR-TKI单药治疗可能难以充分满足其临床需求。因此，针对这一高危人群探索EGFR-TKI强化治疗方案，已成为当前EGFR精准诊疗领域的重要方向之一。

近年来，以EGFR-TKI联合化疗为代表的强化治疗策略不断取得进展。针对EGFR（Ex19del/L858R）-TP53共突变人群，FLAURA2研究亚组分析显示，相较于奥希替尼单药治疗，奥希替尼联合化疗呈现出OS获益趋势（51.1个月 vs 43.1个月，HR=0.71，95% CI：0.40-1.27），提示该人群可能是靶向联合化疗策略的潜在获益群体[5]。与此同时，ACROSS-2研究证实，阿美替尼联合化疗可为EGFR突变并伴有抑癌基因（含TP53）突变患者带来显著的PFS获益（19.78个月 vs 16.53个月，HR=0.58，95%CI: 0.34-0.97），为靶向联合化疗策略在TP53共突变人群中的应用提供了依据[6]。

2026年欧洲肺癌大会（ELCC）大会上公布的TOP研究结果进一步为这一高危人群带来了高级别循证证据[7]。作为全球首个聚焦EGFR（Ex19del/L858R）-TP53共突变晚期NSCLC人群的前瞻性III期临床研究，其探讨了奥希替尼联合化疗对比奥希替尼单药一线治疗该人群的疗效与安全性。研究结果显示，相较于奥希替尼单药，一线奥希替尼联合化疗显著延长了EGFR（Ex19del/L858R）-TP53共突变晚期NSCLC的中位PFS（34.0个月 vs 15.6个月，HR=0.44，95% CI：0.32-0.60，p<0.001），OS也呈现出获益趋势（HR=0.57，95% CI：0.38-0.88）。安全性方面，两组≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率分别为62.4%和14.9%，未发现新的安全性信号。

从FLAURA2研究的亚组分析，到ACROSS-2的证据积累，再到TOP研究实现针对EGFR（Ex19del/L858R）-TP53共突变人群的III期前瞻性确证，EGFR（Ex19del/L858R）-TP53共突变患者的精准治疗正在逐步从风险识别走向循证驱动的治疗优化新阶段。未来，随着TP53分子异质性、耐药机制及精准治疗策略研究的不断深入，EGFR（Ex19del/L858R）-TP53共突变晚期NSCLC患者有望迎来更精准个体化的治疗选择。

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审批编号：CN-189535 过期时间：2026-10-26

参考文献：

[1] Passaro A, Attili I, Rappa A, et al. Genomic Characterization of Concurrent Alterations in Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) Harboring Actionable Mutations. Cancers (Basel). 2021;13(9):2172.

[2] Vokes NI, Chambers E, Nguyen T, et al. Concurrent TP53 Mutations Facilitate Resistance Evolution in EGFR-Mutant Lung Adenocarcinoma. J Thorac Oncol. 2022;17(6):779-792.

[3] Ibusuki R, Iwama E, Shimauchi A, et al. Association of TP53 gain-of-function mutations with early osimertinib resistance in epidermal growth factor receptor-mutant lung adenocarcinoma. ESMO Open. Published online June 26, 2026.

[4] Alam SK, Yadav VK, Bajaj S, et al. DNA damage-induced ephrin-B2 reverse signaling promotes chemoresistance and drives EMT in colorectal carcinoma harboring mutant p53. Cell Death Differ. 2016;23(4):707-722.

[5] Pasi A Jänne, et al.LBA77-FLAURA2: exploratory overall survival (OS) analysis in patients with poor prognostic factors treated with osimertinib ± platinum-pemetrexed chemotherapy as first-line treatment for EGFR-mutated advanced NSCLC.2025 ESMO.

[6] Duan JC, Zhong J, Sun BY, et al. Aumolertinib with carboplatin-pemetrexed versus aumolertinib for nonsmall cell lung cancer with EGFR and concomitant tumor suppressor genes (ACROSS2): An open-label, multicenter, randomized phase 3 study. CA Cancer J Clin. 2026;76(2):e70071.

[7] Yunpeng Yang. 2O-Osimertinib (osi) with or without chemotherapy (CTx) as first-line treatment in EGFR-mutant (EGFRm) advanced NSCLC with concurrent TP53 mutations (TOP study).2026 ELCC.

撰写：Coco

审核：Coco

排版：Iris

执行：Zelda

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