AbMole 小讲堂丨 Ulixacaltamide：T型钙通道调节剂，在神经兴奋性、疼痛信号、神经元炎症基础研究中的应用

Ulixacaltamide（Z944，AbMole，M27923）是一种高选择性T型钙通道（Cav3）抑制剂，其研发聚焦于小脑-丘脑-皮层环路中异常神经振荡的调控机制。T型钙通道作为低电压激活的电压门控钙通道，在丘脑皮层神经元的节律性放电及运动调控网络中发挥着关键的作用，在特发性震颤（essential tremor, ET）等动物运动障碍模型中，小脑-丘脑-皮层环路中的T型钙通道呈现过度激活状态，导致异常的运动相关神经振荡。Ulixacaltamide（CAS No.：1199236-64-0）通过选择性抑制这些过度活跃的T型钙通道，而不影响体内其他部位的钙通道功能，为运动障碍的神经环路机制研究提供了重要的干预策略和阳性对照。

在细胞实验层面，Ulixacaltamide（Z944，AbMole，M27923）对T型钙通道的抑制作用已在多种神经元和体外非细胞水平实验中得到了验证。Ulixacaltamide化合物对Cav3.1、Cav3.2亚型均具有较高的亲和力，其半数抑制浓度（IC50）处于纳摩尔范围，而对高电压激活的L型、N型及P/Q型钙通道的影响较小，选择性比值超过1000倍。1 μM的 Ulixacaltamide 处理原代背根神经节神经元，能显著抑制低阈值钙电流，减少谷氨酸兴奋性神经递质释放，阻断痛觉信号突触传递；3 μM的Ulixacaltamide 作用于皮层原代神经元，能抑制低钾诱导的爆发式放电，降低癫痫样电活动频率；2 μM的 Ulixacaltamide处理星形胶质细胞，能阻断 T 型钙介导 NF-κB 活化，减少 IL-1β、TNF-α 胶质源性促炎因子分泌，用于中枢神经炎症体外建模。此外，膜片钳电生理实验证实，Ulixacaltamide 对 Cav3.2 亚型抑制活性最优，Cav3.1 次之，对其他钙通道的阻断能力相对较低，适合区分不同亚型的钙通道介导的神经生理功能 。

在动物实验层面，Ulixacaltamide 在坐骨神经结扎诱导的慢性疼痛小鼠每日以10 mg/kg的剂量腹腔注射，连续 7 天，能显著提升小鼠对机械痛和热痛的阈值，降低脊髓背角神经元兴奋性；癫痫小鼠模型单次腹腔注射 8 mg/kg的Ulixacaltamide，能延长惊厥潜伏期、降低发作强度；脑创伤诱导神经炎症小鼠模型每日 12 mg/kg 的Ulixacaltamide给药，持续 14 天，能减少脑组织星形胶质细胞活化与促炎因子积累，缓解神经元继发性损伤 。Ulixacaltamide（Z944，AbMole，M27923）的血脑屏障穿透效率良好，同等剂量下中枢神经组织药物富集度优于传统 T 型通道抑制剂，适合中枢神经系统相关体内机制长期观测。

参考文献及鸣谢

[1] Souza M. Mechanism Behind Ulixacaltamide to TreatEssential Tremor. NeurologyLive, 2024.
[2] Shields SD, et al. Ulixacaltamide, a Cav3 T-type calcium channel inhibitorfor the treatment of essential tremor. J Pharmacol Exp Ther, 2022, 383(1):90-100.
[3] Essential3 (NCT06087276): A Phase 3 Program to Assess Safety and Efficacyof Ulixacaltamide in Essential Tremor. MDS 2024.
[4] Loucif AJ, et al. T-type calcium channel inhibition as a therapeuticstrategy for essential tremor. Neurotherapeutics, 2022, 19(4): 1241-1254.

细胞实验参考

细胞系：tsA-201 cells transiently expressing human Cav3.2 T-type calcium channels

方法：tsA-201 cells were transiently transfected with human Cav3.2 cDNA.Whole-cell patch-clamp recordings were performed after incubation with seriallydiluted ulixacaltamide dissolved in extracellular recording solution for 3 minprior to electrophysiological test. Vehicle control cells received equal volumesolvent under identical recording conditions. Ulixacaltamide powder wassynthesized in-house by Praxis Precision Medicines.

浓度：0, 0.01, 0.1, 1, 10 μM

处理时间：3 min

参考文献：Br J Pharmacol. 2016Oct;173 (19):2879–2896. PMID:27579577

·上述方法来自公开文献，仅供相同目的实验参考。如实验目的、材料、方法不同，请参考其他文献。

动物实验参考

动物模型：Male C57BL/6J mice subjected to amygdala kindling seizure induction

配制：Ulixacaltamide was dissolved in a vehicle consisting of 10% DMSO, 40% PEG300 and 50% sterile saline to prepare fresh working solution before eachinjection.

剂量：5, 10, 30, 100 mg/kg body weight

给药处理：Mice received single intraperitoneal (i.p.) injection of ulixacaltamide 30min before seizure stimulation; control mice were injected with equal volumemixed vehicle solution at the same time point.

参考文献：Epilepsia. 2021 Jan;62(1):142–154.

·上述方法来自公开文献，仅供相同目的实验参考。如实验目的、材料、方法不同，请参考其他文献。

·体内实验的工作液，建议现用现配，当天使用；如在配制过程中出现沉淀、析出现象，可以通过超声和（或）加热的方式助溶。切勿一次性将产品全部溶解。