上海
2026 年 7 月 30 日，首都医科大学中医药学院 胡雅 婷 教授团队联合中国中医科学院道地药材品质保障与资源持续利用全国重点实验室 黄璐琦 院士团队，在 Science 上发表了题为 Enabling sustainable supply of the essential cancer medicines etoposide and teniposide in yeast 的研究论文。该研究针对依托泊 苷 和 替尼泊苷 前体依赖珍稀濒危植物桃儿七获取的问题，通过鉴定关键糖基转移酶，在酿酒酵母中完成超过60次基因编辑，并引入45个异源基因，重构了复杂的鬼臼毒素类木脂素生物合成途径，实现了两种药物共同直接糖苷前体——4’-去甲基表鬼臼毒素-4-O-葡萄糖苷的生物合成，并建立了仅需一步化学转化即可合成依托泊苷和替尼泊苷的化学酶法路线（图1），使药物前体的生物制造周期由生源植物的数年累积缩短至 3 天 实验室发酵 生产 。
图 1 ：依托泊苷和替尼泊苷 的传统获取路线与 可替代性生物制造路径
依托泊苷和替尼泊苷是临床重要的抗肿瘤药物，其中依托泊苷是小细胞肺癌一线治疗方案中的基础药物。目前，两种药物主要以植物来源的鬼臼毒素类天然产物为关键前体，经化学半合成获得。相关前体主要来源于小檗科鬼臼亚科植物，生长于我国喜马拉雅地区的珍稀濒危药用植物桃儿七是重要来源之一。 由于桃儿七野生资源稀缺， 人工栽培的桃儿七受种质资源不稳定 和 严苛生长条件限制，分布区域狭窄 ，依托泊苷与替尼泊苷的全球可持续供给受到严重挑战。
2015 年， Sattely 课题组 解析了依托泊苷苷元的植物源生物合成路径 （ Science 2015 349,1224-1228 ） ，但利用合成生物学手段在微生物中重构完整途径仍面临两项关键挑战：一方面， 植物来源的前体松柏醇生物合成路径在微生物中效率底下，后续 涉及立体选择性氧化偶联等复杂反应；另一方面，即使获得依托泊苷苷元，仍需通过化学半合成完成难以控制的 C-4 位立体选择性糖基化（图1）。因此， 从植物中挖掘鉴定特异性 糖基化 酶基因，并 在微生物中协调重构完整通路， 是 实现 两种药物 绿色 生物制造的关键 。
研究团队 首先 以桃儿七为研究对象，通过基因组挖掘与功能筛选，成功鉴定出能够催化 C-4 位特异性糖基化反应的关键糖基转移酶 UGT709AX1 ，补齐了依托泊苷和替尼泊苷直接糖苷前体生物合成路径中的“核心拼图”。 该酶的发现，使传统化学半合成中难以控制的 C-4 位选择性糖基化反应得以在温和条件下通过酶催化完成，为两种药物直接糖苷前体 4 ’- 去甲基表鬼臼毒素 - 4- O - 葡萄糖苷（化合物 2 8 ） 的异源合成奠定了基础。团队同时鉴定了具有 C-4 ’ 位糖基化活性的 UGT73FC1 和 UGT73FC2 ， 为鬼臼毒素类木脂素的区域选择性糖基化提供了候选酶工具 。
图 2 ： 鬼臼毒素 类 木脂素 生源 途径
在此基础上， 研究团队进一步对完整生物合成路径进行模块化设计与系统重构。 首先 ， 重构由羧酸还原酶 CAR 催化的非天然松柏醇前体供给途径，并将其与立体选择性二聚反应 相耦合 ；随后引入芳基四氢萘类木脂素骨架合成酶，实现核心骨架 ( –) - 去氧鬼臼毒素的从头合成； 最后， 利用由 4 个 CYP450 和 2 个 UGT 组成的“即插即用”后修饰体系，完成不同位点的区域选择性或立体选择性氧化与糖基化修饰。在该体系中，不同 CYP450 负责对芳基四氢萘骨架进行 立体 或区域 选择性 氧化， UGT709AX1 等糖基转移酶进一步完成 区域选择性 糖基化，二者协同实现了包括依托泊苷直接糖苷前体在内的 12 种鬼臼毒素类木脂素的异源从头生物合成（图3）。生物合成获得的糖苷前体可通过一步温和的化学反应，高效 转化为临床药物依托泊苷和替尼泊苷，产率分别达到 89% 和 65% 。
首都医科大学中医药学院博士毕业生 （ 现中国中医科学院博士后 ） 沈思 雨为论文第一作者。黄璐琦院士和胡雅 婷 教授（末位通讯）为并列通讯作者 。
博士后招聘（长期有效）
胡雅婷教授 团队 现面向天然产物生物合成与合成生物学相关方向招聘博士后。欢迎具有合成生物学、天然产物化学、化学合成、分子生物学、生物信息学、酶工程、结构生物学或代谢工程等研究背景的青年人才加入。
基本条件： 具有博士学位、品学兼优、身体健康，年龄 35 岁以下；达到首都医科大学的博士后入站标准。
博士后待遇： 依托首都医科大学中医药学院，具有良好的研究平台和科研环境；工资待遇按照首都医科大学博士后待遇执行。
联系方式： 申请者请提供最新个人简历（包括学习工作经历、主要研究工作、代表性论文等），应聘理由请注明“博士后应聘 - 姓名” 。
简历投递（ 有意者请将个人简历等材料发至 ）：
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