里程碑｜全球首款2岁适用基因疗法！从根源干预幼儿血液病

撰稿｜于淼馨

近日，福泰制药（Vertex Pharmaceuticals）宣布，FDA正式批准旗下基因疗法Casgevy（通用名exagamglogene autotemcel）的补充适应症拓展，将适用年龄下限扩展至2岁及以上、伴有反复血管闭塞性危象（VOC）的镰状细胞病（SCD），以及输血依赖型β地中海贫血（TDT）患者。

本次适应症扩展申请纳入FDA局长国家优先凭证（CNPV）试点项目，从提交材料到最终获批仅用时53天。在此之前，Casgevy已集齐孤儿药、再生医学先进疗法（RMAT）、快速通道三重资格认定。

此次获批不仅让Casgevy成为全球首个可用于低至2岁SCD患儿的基因疗法，也将CRISPR/Cas9基因编辑疗法的临床应用覆盖至幼儿重大遗传性血液疾病群体，为低龄患儿提供了针对疾病根源的治疗新选择。

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低龄患儿长期缺少早期干预手段

镰状细胞病与输血依赖型β地中海贫血均为β珠蛋白基因缺陷导致的罕见遗传性血液病，发病机制与临床表现各有特征，但都会造成持续性器官损伤、大幅缩短患者生存期。

人体胚胎至出生后珠蛋白链表达时序与血红蛋白病发病窗口[1]

镰状细胞病由β珠蛋白单点突变所致，脱氧后异常血红蛋白发生聚合，红细胞扭曲成镰状形态，反复堵塞微血管，引发周期性剧痛与血管闭塞危象。

输血依赖型β地中海贫血则因存在β珠蛋白合成缺陷，机体难以合成足量正常血红蛋白，患儿自幼年起就需终身定期输血维持供氧。

两种疾病均呈渐进性加重：持续血管梗阻、重度慢性贫血会逐步损害心、肺、肾、脑多脏器。长期输血带来的铁过载还会持续侵蚀肝脏、内分泌系统，严重阻碍儿童生长发育与青春期发育。

美国流行病学统计显示，频繁发生危象的镰状细胞病患者中位死亡年龄仅45岁，保守对症治疗无法逆转疾病带来的远期生存损害。

长期以来，临床针对两类疾病的根治手段十分有限。常规支持治疗仅能缓解疼痛、纠正贫血，无法阻断器官损伤持续进展。异体造血干细胞移植虽为过往具备根治潜力的方案，却受制于配型供体稀缺、移植排斥与重症感染风险，高强度清髓预处理也不适用于低龄儿童，能够顺利接受移植并实现治愈的患儿占比极低。

现有治疗体系存在明显短板，基因编辑疗法成为从根源纠正基因缺陷的核心研发路径，但在Casgevy适应症拓展获批前，全球已上市同类基因疗法仅获批用于12岁及以上青少年与成人。2-11岁低龄儿童处于器官发育关键窗口期，是提前干预、规避不可逆脏器损伤的最佳时期，此前却没有适配该年龄段、可一次性修复致病基因的治疗选择，这也是FDA批准Casgevy下探适用年龄的核心临床依据。

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靶向BCL11A重启胎儿血红蛋白

Casgevy是一种基于CRISPR/Cas9的体外基因编辑疗法，核心流程是提取患者自身的造血干细胞，在实验室通过基因技术修饰改造，再将修复后的活细胞回输患者体内，其策略可以看作在患者自身的造血干细胞上做一次精准的调控手术。

具体来说，CRISPR/Cas9系统采用非病毒递送方法，靶向BCL11A基因的红细胞特异性增强子区域，在那里切出一个双链断裂。

BCL11A基因编码的蛋白原本是胎儿血红蛋白表达的刹车键——出生后BCL11A持续表达，胎儿血红蛋白的合成被抑制，转而生成成人血红蛋白。而Casgevy这一刀产生的断裂相当于松开了刹车，红细胞会重新启动胎儿血红蛋白的合成。

BCL11A 编辑重激活胎儿血红蛋白的作用机制[2]

为什么要绕开成人血红蛋白、转向胎儿血红蛋白？这其实是福泰制药在生物学上的一个巧妙设计。

前文提到，镰状细胞病和输血依赖型β地中海贫血的致病机制都与β珠蛋白有关，但胎儿血红蛋白不含β珠蛋白——它由α珠蛋白和γ珠蛋白组成，天然不受这两种突变的影响。

因此，Casgevy采取的策略利用了人体发育早期的血红蛋白代偿机制，用胎儿版本完成氧运输的功能，从而绕过了两类疾病相同却又不同的分子缺陷。

从监管视角看，相较于同赛道采用慢病毒载体的基因添加疗法，Casgevy这种基因编辑路径在长期安全性预测层面表现更优：慢病毒载体疗法需要将外源功能基因随机插入宿主基因组，这种整合行为存在隐患，包括插入突变诱发癌变的风险、外源基因持续表达带来的不确定性。Casgevy的编辑过程不引入任何外源基因序列，编辑后的DNA修复由细胞自身的同源重组或非同源末端连接机制完成，作用位点固定，基因组扰动范围天然可控。

从治疗路径设计看，Casgevy采用患者自身造血干细胞进行体外编辑后回输，全程无需外源供体，从原理上规避了异体移植中常见的移植物排斥、移植物抗宿主病（GVHD）风险，术后免疫相关严重并发症的发生概率更低。对于低龄患儿来说，这两类并发症的打击往往比疾病本身更具威胁性。

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多队列数据支撑适应症下探

支撑本次适应症拓展获批的核心证据来自CLIMB系列临床研究，覆盖12-35岁、5-11岁两大人群，2-4岁幼儿暂无单独入组试验，监管机构参考了5岁以上人群的试验数据，通过数据外推的方式批准该年龄段使用。

针对输血依赖型β地中海贫血人群，在12-35岁队列中，35名完成至少16个月随访的受试者中，32人实现连续12个月无需输血（即输血独立），占比约91.4%；5-11岁儿童队列9名可评估疗效的患儿中，8人达成12个月输血独立，有效比例接近89%，中位无需输血时长达到20.1个月，两类人群获益趋势高度统一。

从长期指标来看，随访数据显示受试者体内总血红蛋白与胎儿血红蛋白水平显著升高并长期维持稳定，红细胞携氧能力良好，从根源减少了输血依赖。

接受治疗后TDT患者随时间变化的总血红蛋白（g / dL）及HbF水平（图源自Casgevy处方）

镰状细胞病低龄患者的试验同样展现稳定获益：5-11岁可评估受试者全部达成核心终点，输注后24个月内连续12个月未出现重度血管闭塞危象，大幅降低了反复剧痛、住院带来的生活负担。

镰状细胞病患者长期随访泳道图（图源自Casgevy官网）

在安全性层面，所有年龄段不良反应类型相近，症状多来自术前清髓化疗，主要为黏膜炎、发热性中性粒细胞减少、食欲下降，未发现仅儿童会出现的特殊不良反应。试验全程未出现异体移植高发的排异、移植物抗宿主病，整体风险可控。

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从个案到体系：产业意义的延伸

Casgevy获批年龄下探的意义不仅在于一个产品的标签扩展。

在临床层面，它为罕见血液病的幼儿早期病因级干预提供了首个获批的基因治疗方案。目前，福泰制药已在美国建立了超过75家授权治疗中心（ATC）网络，儿科适配的诊疗能力也在该网络中逐步落地，推动儿童基因治疗的可及性从少数中心向更广泛的临床网络覆盖。

在产业层面，“核心年龄段充分验证→低龄队列佐证→更低龄人群数据外推”的递进式开发，降低了罕见病低龄适应症的开发门槛与投入风险，能够激励更多企业针对儿童罕见病拓展适应症，带动更多儿科基因疗法从实验室走向临床。同时，单靶点覆盖双适应症的平台化设计，也为罕见病的高成本开发困局提供了解法，提升了基因编辑工具的投入产出密度。

在长期验证层面，所有接受Casgevy治疗的患者都被邀请参与CLIMB-131长期随访研究，计划追踪长达15年。这些数据将进一步验证低龄干预对生长发育和器官保护的远期获益，持续夯实一次性基因治疗的长期价值。

不过，作为一次性给药的高价基因疗法，支付与可及性仍是全球罕见病基因疗法共同面临的挑战，如何让这些疗法从“监管可及”走向“患者可及”，是下一个待解的命题。

但至少，2岁的门槛已经被跨越——对于那些刚确诊的患儿家庭来说，这扇窗开得比以往任何时候都更早了一些。

* 参考文献：

[1]Galan, A., Martínez, L., & Ruiz, J. (2026). Globin gene regulation in hemoglobinopathies: Developmental switching and therapeutic reactivation. Frontiers in Genetics, 17, 1810737.

[2]Frangoul H, Altshuler D, Cappellini MD, et al. CRISPR-Cas9 Gene Editing for Sickle Cell Disease and β-Thalassemia[J]. New England Journal of Medicine, 2021, 384(3): 252-260.

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