Leukemia | 王洪团队揭示衔接蛋白介导的FLT3信号重塑驱动吉瑞替尼耐药新机制

急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）是一类高度异质性的血液系统恶性肿瘤，具有疾病进展快、复发率高和预后差等特点。其中，约20%–30%的AML患者携带FLT3内部串联重复突变（FLT3-ITD）。该突变导致FLT3酪氨酸激酶持续激活，并通过PI3K-AKT、JAK-STAT5、RAS-MAPK等多条下游信号通路促进白血病细胞增殖和存活，因此FLT3成为AML精准治疗的重要靶点。近年来，针对FLT3的靶向治疗取得重要进展。第二代FLT3抑制剂吉瑞替尼（gilteritinib）已成为复发/难治FLT3突变AML的重要治疗药物，并显著改善部分患者生存。然而，与多数靶向治疗类似，持续治疗压力最终仍会推动耐药和疾病复发。因此，深入解析FLT3抑制剂耐药形成的分子基础，寻找新的治疗干预策略，是进一步提高FLT3靶向治疗持久性的关键。

长期以来，FLT3抑制剂耐药被认为主要来源于经典FLT3-RAS-ERK信号轴的重新激活。基于这一认识，FLT3抑制剂联合MEK/ERK抑制剂成为重要探索方向。然而，相关研究显示，这类策略的临床获益有限，ERK抑制也无法稳定恢复耐药细胞对FLT3抑制剂的敏感性。这提示，持续药物压力可能并非简单驱动原有信号通路恢复，而是促使白血病细胞重新组织信号网络，形成新的适应性生存模式。

2026年7月29日，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）王洪研究员团队在Leukemia发表题为：“Adaptor-mediated rewiring of FLT3 signaling engages p38 MAPK to sustain gilteritinib resistance in acute myeloid leukemia”的研究论文。该研究围绕FLT3突变AML靶向治疗耐药这一临床难题，揭示了白血病细胞在长期FLT3抑制压力下通过信号网络重塑获得生存优势的新机制。研究发现，耐药细胞并非简单恢复经典FLT3-ERK信号，而是通过衔接蛋白介导的信号“重布线”，形成依赖SHC1介导的FLT3-MKK3/6-p38 MAPK应激适应通路，并维持MYC表达，从而促进耐药状态维持。这一发现为理解靶向治疗耐药提供了新的理论视角。

全激酶组筛选发现：耐药AML细胞依赖p38而非经典ERK通路

为了系统寻找维持吉瑞替尼耐药状态的关键调控因子，研究团队首先建立了吉瑞替尼耐药AML细胞模型，并开展全激酶组CRISPR-Cas9功能筛选。研究发现，在持续吉瑞替尼压力下，耐药AML细胞并未表现出对经典ERK1/2通路的选择性依赖，而是显著依赖MAPK14编码的p38α MAPK。进一步结合Beat AML临床队列分析发现，p38通路活性与吉瑞替尼低敏感状态密切相关，提示FLT3抑制压力能够诱导AML细胞形成新的p38依赖性适应状态。这一发现改变了传统对于FLT3抑制剂耐药机制的认识：耐药并不一定意味着原始致癌通路被重新激活，而可能代表肿瘤细胞在药物选择压力下重新建立了一套新的生存依赖网络。

揭示FLT3信号“重新布线”机制：SHC1连接FLT3与p38适应性通路

在进一步探索p38持续激活机制时，研究团队通过FLT3免疫沉淀结合质谱分析发现，吉瑞替尼耐药AML细胞中的FLT3相关信号复合物发生重新组织。其中，衔接蛋白SHC1成为连接FLT3与p38通路的重要调控节点。研究发现，p46-SHC1能够维持FLT3与MKK3/6-p38信号模块的结合，使AML细胞即使在FLT3持续受到抑制的情况下，仍能够保持p38活化，并进一步维持MYC表达，促进白血病细胞存活。该机制提示，靶向治疗耐药不仅依赖基因突变或旁路信号激活，也可以通过蛋白互作网络的重新组合实现信号传递模式改变。换言之，癌细胞面对长期治疗压力时，可能通过改变信号连接方式，实现“换路生存”。

靶向p38联合FLT3抑制增强耐药AML治疗响应

基于p38在耐药状态中的关键作用，研究团队进一步探索了靶向p38的治疗潜力。研究发现，遗传学抑制MAPK14或应用p38抑制剂TAK-715、SB202190，均可显著增强吉瑞替尼对耐药AML细胞的杀伤作用，而ERK抑制剂并未产生类似效果。

进一步在临床注释明确的FLT3突变复发/难治AML患者来源样本中验证发现，吉瑞替尼联合p38抑制剂能够增强抗白血病活性，表现为抑制白血病细胞增殖、促进凋亡；在小鼠移植模型中，该联合策略也进一步降低了白血病负荷。这些结果支持了一种新的治疗思路：在抑制原始致癌驱动因素的同时，进一步阻断耐药过程中形成的适应性生存通路，可能有助于提高FLT3靶向治疗的持久性。

寻找耐药基因理解耐药状态：靶向治疗耐药研究的新模式

该研究的重要意义不仅在于发现了p38这一耐药相关脆弱点，更在于提出了长期药物选择压力下肿瘤细胞形成耐药的一种新模式。长期以来，针对靶向治疗耐药的研究主要聚焦于靶点二次突变、旁路信号激活或经典通路重新启动。然而，本研究提示，在持续药物压力下，肿瘤细胞可能通过衔接蛋白介导的信号网络重塑，实现信号传递模式的重新选择，并形成一种“治疗压力诱导的适应性依赖”。这种依赖可能在治疗前并不明显，也未必单独驱动耐药形成，但一旦耐药状态建立，便可能成为维持耐药细胞生存的关键弱点。这一概念不仅适用于FLT3抑制剂耐药，也为理解其他靶向治疗失败提供了新的思考方向。未来，耐药研究可能需要从单纯寻找“新的耐药基因”，进一步转向解析治疗压力下动态形成的信号网络重塑，以及耐药状态中特异产生的可干预依赖。

未来，研究团队将进一步在更大规模、临床注释更加完整的FLT3抑制剂耐药样本中验证该机制，并探索能够精准识别p38依赖耐药状态的生物标志物以及更具临床转化潜力的联合干预策略，推动FLT3靶向治疗向更加持久和个体化方向发展。

中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）王洪研究员、申龙副研究员、牛明明助理研究员为该论文共同通讯作者。申龙副研究员、博士研究生范金婷、博士研究生王宁为该论文共同第一作者。

https://www.nature.com/articles/s41375-026-03079-x

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