Cell：黎浩/刘玮合作揭示这种中国新发现的蜱传病毒通过细胞焦亡引发致命脂肪肝，并提出治疗方案

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

蜱传病毒感染正日益成为全球公共卫生面临的严峻挑战，新病毒不断被发现，并迅速传播至新的地理区域。

“湿地病毒”（Wetland virus，简称为WELV）是近期在中国东北地区被发现的一种新型蜱传病毒，属于布尼亚病毒目、内罗病毒科、正内罗病毒属，其感染可引起发热、出血热甚至脑炎等严重症状。WELV 还对肝脏有着特殊的“偏爱”——能够导致严重的肝损伤，部分患者甚至因此死亡。

然而，WELV 究竟是如何攻击肝脏的？它的致病机制又是什么，目前仍不清楚。

2026 年 7 月 29 日， 军事科学院军事医学研究院微生物流行病研究所黎浩教授、刘玮教授作为共同通讯作者，在国际顶尖学术期刊Cell上发表了题为：GSDME-mediated metabolic reprogramming drives lethal hepatic steatosis in orthonairovirus infection 的研究论文。

该研究表明，湿地病毒（WELV）激活双重凋亡级联反应，触发GSDME依赖的肝细胞焦亡，从而重塑肝细胞脂质代谢，最终导致致命的肝脂肪变性。研究团队进一步证明，靶向该焦亡-代谢信号轴，可缓解小鼠致命性的湿地病毒感染。

2024 年 9 月，军事科学院军事医学研究院微生物流行病研究所刘玮教授、黎浩教授等在国际顶尖医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）上发表论文，发现并命名了一种新型蜱传病毒——湿地病毒（Wetland virus，WELV）。这一命名是因为首例患者在一处湿地公园被蜱虫叮咬后出现持续发热和多器官功能障碍。

值得注意的是，WELV 表现出明显的肝脏嗜性，在小鼠模型中可引起肝损伤。然而，WELV 所致肝损伤的特征及其血液病理学背后的分子机制，目前仍不清楚。

在这项最新研究中，研究团队首先对 27 名 WELV 感染患者进行了详细分析。结果发现，约 37% 的患者出现了明显的肝损伤迹象，表现为转氨酶升高、胆红素增加和白蛋白降低。更值得注意的是，这些患者的血清甘油三酯水平显著升高，提示他们的肝脏脂质代谢发生了紊乱。

与此同时，这些患者体内还出现了强烈的炎症反应，促炎因子（IL-1β、IL-6 等）水平显著升高。其中，3 名患者最终不幸去世——他们都表现出了持续性的肝酶升高和肝脏影像学异常。

这些临床数据清楚地表明：WELV 感染会导致肝功能衰竭和系统性炎症，而这正是疾病恶化和致死的关键因素。

为了弄清楚 WELV 是如何破坏肝细胞的，研究团队进行了一系列体外实验。他们发现，WELV 感染的细胞并没有像预期的那样发生凋亡（一种相对“温和”的程序性细胞死亡方式），而是呈现出一种被称为“焦亡”（Pyroptosis）的剧烈的细胞死亡方式。

焦亡是一种伴随强烈炎症反应的程序性细胞死亡方式，其典型特征是细胞肿胀、膜破裂，然后释放出大量炎症因子，就像细胞在“自爆”一样。

进一步的分子机制研究发现，这种焦亡是由GSDME蛋白介导的。当病毒感染细胞后，会激活CASP3蛋白酶，后者切割 GSDME 蛋白，使其产生具有打孔活性的 N 端片段，从而在细胞膜上打孔，导致细胞破裂、死亡。

那么，WELV 是如何激活 CASP3 的呢？研究团队进一步发现，WELV 通过同时激活两条经典的凋亡通路——内源性通路（线粒体途径）和外源性通路（死亡受体途径）——来共同作用于 CASP3。

具体来说，内源性通路：WELV 感染导致线粒体功能障碍，产生大量活性氧，促使细胞色素 c 释放，进而激活 CASP9-CASP3 级联反应；外源性通路：WELV 的 RNA 被宿主细胞的 RIG-I 受体识别，通过 NF-κB 信号上调 Fas/FasL 表达，激活 CASP8-CASP3 级联反应。

这两条通路最终都汇聚到 CASP3 上，使其过度活化，从而切割 GSDME，引发细胞焦亡。有趣的是，该研究还发现了一个负反馈调节机制：WELV 的核蛋白含有 CASP3 的切割位点，可以被 CASP3 切割，从而在一定程度上抑制过度的细胞焦亡反应。这可能是病毒为了维持自身复制（防止被感染细胞过早焦亡）而采取的一种平衡策略。

这项研究最令人惊喜的发现是：GSDME 除了执行焦亡功能外，还在脂质代谢中扮演着重要角色。通过生物信息学筛选和一系列生化实验，研究团队发现，GSDME 可以直接与脂肪酸合成酶（FASN）结合，FASN 是细胞内合成脂肪酸的关键酶，通常会被泛素化修饰后被降解，而 GSDME 通过与 FASN 结合，阻止了其 K48 连接的泛素化，从而保护 FASN 不被降解，进而促进脂肪酸的大量合成，最终造成肝脏脂肪变性——即我们常说的“脂肪肝”。研究团队进一步确定了 GSDME 与 FASN 结合的关键氨基酸位点（E74 和 D76），并通过突变实验证实，破坏了这一相互作用后，即使焦亡仍然发生，脂质积累也会明显减少。

为了验证上述机制在体内的作用，研究团队构建了 GSDME 基因敲除小鼠。结果显示，野生型小鼠感染 WELV 后，全部在 6 天内死亡；而 GSDME 敲除小鼠则全部存活。更重要的是，GSDME 敲除小鼠虽然体内病毒载量与野生型相当，但肝脏损伤、脂肪变性和炎症反应都得到了显著缓解。这表明了GSDME 并非通过影响病毒复制来发挥致病作用，而是通过调控焦亡和脂质代谢来驱动疾病进展。

在上述发现的基础上，研究团队利用脂质纳米颗粒（LNP）递送靶向 CASP3 的 siRNA，同样能够减轻肝脏损伤并提高生存率，进一步证实了 CASP3-GSDME 信号轴的重要性。

研究团队还尝试了几种“老药新用”干预策略——

• 广谱 Caspase 抑制剂（Z-VAD-FMK）：可以阻断 CASP3 活化，抑制 GSDME 切割，显著减轻肝脏病理改变，将死亡率从 100% 降至 25%。

• 熊去氧胆酸（UDCA）：这是一种已获批用于治疗胆汁淤积性肝病的药物，它可以抑制 CASP3 活化和 GSDME 切割，同样能显著改善生存率。

• 奥利司他（Orlistat）：这是一种减肥药，通过抑制 FASN 活性发挥作用，虽然它的生物利用度有限，但仍能在一定程度上减轻肝脏脂肪变性和炎症，提高生存率。

值得注意的是，即使是在感染后 1 天（此时已经出现肝酶升高）才开始给药，这三种药物仍能提供一定程度的保护，显示出潜在的临床应用价值。

总的来说，这项研究揭示了 WELV 感染导致致命肝损伤的全新机制——WELV 通过 RIG-I 识别病毒 RNA，同时激活内源性和外源性凋亡通路，最终通过 CASP3 切割 GSDME 引发肝脏细胞焦亡；GSDME 不仅执行焦亡功能，还能通过与 FASN 结合、抑制其泛素化降解，驱动脂质代谢重编程，导致严重的肝脏脂肪变性；这一“焦亡-代谢”信号轴是 WELV 致病的核心机制，靶向这一通路有望开发出有效的抗病毒治疗策略。

这些发现不仅深化了我们对蜱传病毒致病机制的理解，也为其他病毒性肝炎、非酒精性脂肪肝等疾病的治疗提供了新的思路——阻断 GSDME 的双重功能，或许就能同时控制细胞死亡和脂质代谢紊乱这两个关键病理过程。

论文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.07.011

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2313722