一项关于HER2阳性转移性乳腺癌TKI进展后治疗数据的真实世界研究

引言

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，也是女性癌症相关死亡的主要原因。其中，人表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌约占所有病例的15%–20%，其HER2过表达与不良预后密切相关，因此，有效的抗HER2治疗对这类患者至关重要。随着抗HER2酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的广泛应用，在临床中展现出明确疗效，但同时也伴随着耐药挑战。

一项发表于Ther Adv Med Oncol杂志（IF=4.2）的研究深入分析了TKI治疗进展后患者的真实世界数据，旨在评估不同后续抗HER2治疗策略的疗效与安全性，为临床实践提供坚实依据，为后续治疗策略的制定提供预后线索。本文特整理如下，以飨读者。

研究背景

在之前的临床实践中，许多患者在曲妥珠单抗治疗失败后往往选择TKI作为后续治疗方案，然而越来越多的患者面临TKI治疗失败的困境。2024年中国临床肿瘤学会（CSCO）指南推荐了多种抗HER2策略，包括多种抗体药物偶联物（ADC），以及曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗加化疗，以及替代性抗HER2 TKI治疗。鉴于目前尚缺乏随机对照研究来比较TKI失败后这些方案的疗效与安全性，本研究旨在通过真实世界数据，报告TKI治疗进展后患者的治疗现状及不同后续治疗方案的比例，并深入评估其疗效和安全性，为未来的研究和临床决策提供真实世界证据支持。

研究方法

本研究为一项回顾性真实世界研究，共纳入216例HER2阳性转移性乳腺癌患者。这些患者于2014年7月3日至2025年2月1日接受治疗，且均经历抗HER2 TKI治疗（包括吡咯替尼和拉帕替尼）后疾病进展。

主要研究终点为无进展生存期（PFS），次要终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、临床获益率（CBR）和不良事件（AE）。曲妥珠单抗原发性耐药定义为辅助治疗期间或治疗后12个月内复发，或转移性乳腺癌治疗后3个月内进展。TKI原发性耐药定义为转移性乳腺癌首次TKI治疗后6个月内进展。安全性评估依据不良事件通用术语标准（CTCAE）5.0版进行。

核心结果

研究数据显示，在TKI治疗进展后，58例患者接受了ADC治疗，99例患者接受了单抗（mAb）治疗，59例患者接受了TKI治疗，值得注意的是，ADC的使用率正在逐年增加。ADC组中位随访时间为17.0个月，mAb组为46.0个月，TKI组为40.0个月。患者中位既往TKI治疗线数为二线。基线特征显示，134例（62.0%）患者为激素受体（HR）阳性，82例（38.0%）为HR阴性。既往接受拉帕替尼治疗的患者有31例（14.4%），而185例（85.6%）患者接受吡咯替尼治疗。其中，60例（27.8%）患者对TKI表现出原发性耐药。

图1.TKI进展后的不同治疗选择比例

在所有216例患者中，中位PFS为7.3个月（95%CI: 6.3–8.2）。分层分析显示，ADC组中位PFS为10.2个月（95%CI: 6.7–13.6），mAb组为7.3个月（95%CI: 5.7–9.0），TKI组为7.2个月（95%CI: 5.8–8.6）。

进一步分析耐药模式，TKI获得性耐药患者的预后显著优于原发性耐药患者，中位PFS分别为7.9个月和5.7个月（p=0.018）。多变量分析确认，TKI原发性耐药是影响总生存期（OS）的独立预后因素（p=0.015），这提示TKI难治性患者预后相对较差。此外，TKI进展后立即接受ADC治疗的患者，其临床结局显著优于先尝试其他治疗的患者（中位PFS：10.2个月 vs 6.1个月；p=0.039），提示早期引入ADC治疗可能带来更好的疗效。在首次ADC治疗失败后，有11例患者接受了不同的ADC治疗，中位PFS为5.8个月。值得关注的是，在ADC1治疗后接受ADC2的患者（中位PFS1+PFS2：14.3个月），生存期优于ADC治疗后接受mAb治疗的患者（中位PFS1+PFS2：8.0个月），但差异未达统计学显著水平（p=0.424）。

在mAb组和TKI组中，双靶点抗HER2治疗和单靶点抗HER2治疗，均未在后线治疗中显示出显著的生存获益（中位PFS：6.2个月 vs 5.8个月，p=0.147）。然而，曲妥珠单抗-帕妥珠单抗联合方案的疗效优于TKI-mAb联合治疗（中位PFS：8.4个月 vs 5.8个月；风险比=0.69，95%CI: 0.52–0.91；p=0.027）。

图2.不同治疗方案的PFS

在OS方面，ADC组的1年OS率为80.0%。mAb组的中位OS为31.6个月（95%CI: 25.3–37.9），2年OS率为63.9%。TKI组的1年和2年OS率分别为81.6%和48.7%。

在ORR方面，ADC组的ORR为21.4%，CBR为57.1%，DCR为83.3%。mAb组的ORR为10.0%，CBR为54.3%，DCR为76.3%。TKI组的ORR为4.7%，CBR为53.4%，DCR为67.4%。总体而言，ADC治疗在TKI治疗失败的患者中展现出临床优势。多变量分析进一步指出，转移部位数量是PFS的独立预后因素，而TKI原发性耐药则成为TKI预处理患者OS的独立预后因素。

安全性与耐受性

本研究显示，三种治疗在TKI经治患者中均耐受良好，未观察到预料之外的毒性作用。总体而言，血液学异常是最常见的不良事件。其中，最常见的≥3级AE包括中性粒细胞减少、白细胞减少和血小板减少。在ADC治疗组中，转氨酶水平升高较为常见，这提示在ADC治疗期间应密切监测肝功能。

结论与讨论

抗HER2治疗是HER2阳性转移性乳腺癌治疗的基石。然而，随着TKI的广泛应用，耐药现象的发生不可避免。既往研究已揭示TKI耐药的多种机制，包括磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（PI3K/AKT/mTOR）通路的异常激活、肿瘤免疫微环境的变化以及HER2阳性乳腺癌的异质性。因此，在TKI治疗失败后，如何选择合适的后续治疗以克服耐药，仍是临床实践中的一大挑战。

研究进一步证实，ADC在TKI预处理患者中显示出临床有意义的疗效，这与国际上的多项研究结果高度一致。例如，在TKI进展后接受恩美曲妥珠单抗（T-DM1）治疗的患者中，中位PFS为5.5个月，与TH3RESA研究报告的6.2个月相似。这可能得益于ADC独特的作用机制，例如其高药物抗体比和对癌细胞的精准靶向杀伤能力。这些特性有别于TKI，有望帮助克服耐药性。

本研究进一步证实，对于TKI治疗失败后不适合接受ADC治疗的患者，mAb疗法仍具有重要的临床价值（中位PFS：7.3个月）。此外，mAb组的中位OS（31.6个月）也与另一项研究报告的33.7个月相似。对于交叉TKI治疗，本研究结果显示中位PFS为7.2个月，与既往研究一致。TKI获得性耐药患者比原发性耐药患者显示出显著的获益（中位PFS：7.9个月 vs 5.7个月；p=0.018），这些发现与既往研究相似。因此，本研究结果进一步支持了交叉TKI治疗的潜力，即使是使用相同的TKI。本研究观察到曲妥珠单抗-帕妥珠单抗双重阻断的疗效优于TKI-mAb联合治疗，这可能与仅有23.1%的患者此前接受过帕妥珠单抗治疗有关，提示双重阻断的潜在优势。

本研究存在一些局限性。首先，尽管这是一项回顾性多中心研究，但数据仅来源于两个中心，这可能限制了结果的普遍性。此外，真实世界数据在严谨性上本质上不如随机对照研究。其次，现有真实世界数据仍不成熟，需要持续随访以获取更全面的长期疗效和安全性数据。最后，本研究的样本量相对较小，且三个亚组间存在不平衡，这可能引入偏倚，影响结论的稳健性。

综上所述，本研究揭示了HER2阳性转移性乳腺癌患者在TKI治疗失败后的真实世界治疗现状。数据显示，ADC在TKI进展后展现出显著的抗肿瘤活性，尽管ADC、mAb和TKI三组间的总体疗效差异未达统计学显著水平。此外，对于TKI治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者，对TKI的耐药性可能作为影响长期生存的独立预后因素，为临床决策提供了重要参考。

参考文献：

1.Li S, Zhang L, Xu T, Huang J, Zhu C, Yuan Y. A real-world study on treatment after TKI progression in HER2-positive MBC. Ther Adv Med Oncol. 2026 Apr 27;18:17588359261442687.

审批编号：CN-188122

有效期至：2027-07-21

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撰写：Carp

审校：Carp

排版：Zelda

执行：Zelda

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