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自然杀伤/T细胞淋巴瘤（NKTCL）是一种罕见的非霍奇金淋巴瘤亚型，疾病进展快且预后较差。虽然L-天冬酰胺酶为基础的化疗和免疫检查点抑制剂已用于临床治疗，但约40%的患者对免疫治疗产生抵抗，其背后的肿瘤异质性和微环境差异尚不清楚。2026年7月29日，中山大学肿瘤防治中心蔡清清教授团队联合上海瑞金医院赵维莅教授和中山大学孙逸仙纪念医院钟文龙教授，在《Nature Communications》发表了题为“Single-cell profiling of natural killer/T-cell lymphoma reveals stratified immune features and potential therapeutic implications”的研究论文。研究团队对63份样本进行了单细胞RNA测序分析，并整合了空间转录组、蛋白质组和代谢组等多组学数据，系统构建了NKTCL的单细胞分子图谱，将患者划分为四种具有不同免疫特征和治疗潜力的亚型。
研究团队通过非负矩阵分解算法，从肿瘤细胞的转录组数据中识别出四种肿瘤元程序。MP1亚型富集了免疫应答相关通路，肿瘤细胞高表达程序性死亡配体1，微环境中存在大量CD8阳性T细胞浸润，但这些T细胞高表达PDCD1、LAG3和CTLA4等共抑制分子，呈现出耗竭状态。进一步分析发现，MP1亚型中的CD8-LAYN阳性T细胞亚群具有高度克隆性扩增特征，在免疫化疗后这一亚群比例下降且耗竭评分降低。在利用人源化PBMC小鼠模型进行的实验中，PD-1和LAG-3的双重阻断抗体联合治疗较单药更显著地抑制了肿瘤生长，并增强了CD8阳性T细胞的功能。
MP2亚型表现为免疫荒漠微环境，肿瘤细胞高表达HDAC2和MKI67，GSEA分析显示T细胞活化和白细胞趋化等免疫相关通路明显下调。空间转录组和免疫组化验证了HDAC2在肿瘤区域的高表达和CD8阳性T细胞浸润的减少。通过体内抗PD-1抗体筛选建立的耐药细胞系YT-R同样呈现出MP2样表型。HDAC2敲低抑制了YT-R细胞的增殖和体内肿瘤生长。在耐药模型中，组蛋白去乙酰化酶抑制剂西达本胺与抗PD-1抗体的联合使用进一步增强了肿瘤抑制效果，西达本胺单药即能增加CD8阳性T细胞浸润，联合治疗则进一步降低了CD8阳性T细胞的PD-1表达水平。
MP3亚型以髓系细胞为主导，所有伴噬血细胞淋巴组织细胞增生症的NKTCL患者均归属于这一亚型。蛋白质组学分析显示MP3亚型中炎症介质IL-18、CCL5和TGFB1显著升高。髓系细胞亚群分析发现Macro-TREM2阳性巨噬细胞在MP3中富集，该亚群具有最高的免疫治疗抵抗评分，其高表达与免疫化疗队列中较差的无进展生存相关。细胞间通讯分析揭示MP3中肿瘤细胞与Macro-TREM2通过炎症性配体-受体对存在强相互作用。MP3样NKYS细胞与巨噬细胞共培养后CD68阳性TREM2阳性巨噬细胞比例增加，而JAK抑制剂鲁索替尼预处理可降低这一比例，证实JAK/STAT信号在TREM2阳性巨噬细胞分化中的驱动作用。
MP4亚型的肿瘤细胞富集氨基酸代谢通路，血清代谢组学分析显示丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代谢通路显著富集。溶质载体家族成员SLC1A5在MP4肿瘤细胞中表达最高，其表达水平与天冬酰胺代谢评分呈正相关，且高表达患者在含天冬酰胺酶的化疗队列中具有更长的无进展生存。在MP4样SNK-6细胞系中敲低SLC1A5后，细胞对天冬酰胺酶的敏感性降低，培养上清中天冬酰胺水平升高。空间转录组和多重免疫组化证实MP4亚型中富集了成熟的三级淋巴结构，TLS阳性患者在免疫化疗队列中具有更好的生存获益。
在包含48例患者的外部免疫化疗队列中，研究团队独立验证了这一分型的预后价值。MP1和MP4亚型患者的无进展生存显著优于MP2和MP3亚型，HLH病例在MP3亚型中的比例显著高于其他亚型，并且各亚型特征基因的表达模式与发现队列高度一致。这项研究为NKTCL的精准分型和个体化治疗策略选择提供了重要的生物学依据。
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