上海
以抗血管生成联合免疫疗法为代表的新型组合疗法，正在逐步改变肿瘤治疗格局。然而，肿瘤血管正常化不足导致部分患者仍未获益。经典理论认为，VEGFR2下游的PI3K和MAPK信号通路是调控血管生成的基础，阐明是否存在非激酶调控的VEGFR2转导机制具有突破性意义。
近日，兰州大学第二医院焦作义教授团队在Cancer Research在线发表了题为Non-kinase Orchestrated VEGFR2–ERK Signaling is a Dependency and Pharmacological Target for Antiangiogenic Immunotherapy的研究论文，该工作发现了一条不依赖经典激酶级联的VEGFR2/RAS/RAF/ERK信号通路，其ERK活化受SHC/SHCBP1复合体直接调控。该通路异常激活与肿瘤血管结构紊乱密切相关，靶向干预可有效诱导血管正常化并重塑免疫微环境，为优化现有抗血管联合免疫策略提供了新思路。
研究团队首先利用ERK-KTR实时报告系统和CRISPRa功能筛选，确认ERK过度激活是驱动血管生成耐药的关键事件。进一步机制研究发现，SHCBP1与SHC可协同ERK形成三元复合体，该复合体在静息状态下限制ERK的提前活化；当VEGFR2被激活后，SHC被磷酸化并招募至受体，促使复合体解离，释放出的SHCBP1转而辅助ERK磷酸化及核转位，从而调控血管生成相关基因的表达。这一非激酶调控模块的揭示，为理解VEGF介导的血管生成信号补充了新的层次。
在体内实验中，作者构建了全身性和血管内皮细胞条件性敲除SHCBP1的小鼠，并结合MMTV-PyMT乳腺癌和KPC胰腺癌自发肿瘤模型，证实靶向SHCBP1-ERK轴联合临床抗血管药物Ricoceranib，不仅抑制异常血管新生，还能促进肿瘤血管结构和功能的正常化，同时降低肿瘤内缺氧，改善免疫抑制细胞浸润，从而增强PD-1抗体的抗肿瘤活性。
临床转化方面，团队通过高通量化合物筛选，获得了一款靶向SHCBP1-ERK核转位的新型小分子抑制剂MS1934。利用II期临床试验患者样本及人源肿瘤异种移植（PDX）模型，他们进一步验证了MS1934联合Ricoceranib及PD-1抗体的三药方案，显示出显著协同疗效，且未观察到明显的毒性反应，为该联合方案的后续临床探索提供了初步依据。
整体而言，该研究阐明非激酶复合体SHC-SHCBP1对VEGFR2-ERK信号的全新调控机制，拓展了传统激酶依赖型通路的认知边界。同时，为开发基于血管正常化与免疫激活协同作用的新型治疗策略提供了明确的干预方向，对改善当前抗血管联合免疫治疗的临床应答具有实际参考价值。
原文链接: https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-25-5811
制版人：十一
参考文献
1. Shi W, Ma Z, Wang Q, et al. Non-kinase Orchestrated VEGFR2-ERK Signaling is a Dependency and Pharmacological Target for Antiangiogenic Immunotherapy.Cancer Res.Published online July 23, 2026. doi:10.1158/0008-5472.CAN-25-5811
2. Kuo HY, Khan KA, Kerbel RS. Antiangiogenic-immune-checkpoint inhibitor combinations: lessons from phase III clinical trials.Nat Rev Clin Oncol.2024;21(6):468-482. doi:10.1038/s41571-024-00886-y
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