Oncogenesis | 细胞凋亡如何塑造癌症基因组？陈珊妮综述癌症染色体重排形成的统一机制框架

染色体重排（chromosomal rearrangements）是癌症中最重要的基因组改变之一。从经典的 BCR-ABL1 融合基因，到实体瘤中广泛存在的基因融合、缺失、扩增及倒位，这些结构变异（structural variants）不仅驱动肿瘤发生和演化，也深刻影响疾病诊断、预后评估及精准治疗。

然而，一个长期存在的科学问题始终缺乏统一解释：癌症中的染色体重排究竟如何形成？为什么染色体断裂往往集中于特定基因区域，而不是随机发生？

DNA双链断裂（DNA double-strand breaks，DSBs）是染色体重排形成的必要前提，但DNA断裂本身并不足以解释整个过程。除了断裂为何具有位点偏好性，还需要回答另一个关键问题：来自不同染色体或相距较远基因区域的DNA末端，如何在细胞核内彼此接近，并最终发生异常连接？因此，染色体重排的形成需要同时考虑DNA损伤来源、染色体空间组织、细胞存活状态及DNA修复途径之间的连续关系。

近日，Oncogenesis期刊发表题为Apoptosis-Driven Chromosomal Rearrangements in Cancer: CAD Cleavage, Nuclear Architecture, and Microhomology-Mediated End Joining的综述论文。文章整合了二十余年来白血病、鼻咽癌等领域的重要机制研究，并结合肝癌、胃癌、膀胱癌、淋巴瘤及Barrett食管等癌症的相关研究，提出了一个统一机制框架。作者认为，部分癌症中的染色体重排可能起源于不完全凋亡（incomplete apoptosis）过程中，由caspase激活的DNA酶（caspase-activated DNase, CAD）介导的DNA断裂。这些DNA断裂随后在核基质/支架附着区（matrix association regions/scaffold attachment regions，MAR/SAR）相关染色质结构及非同源末端连接（non-homologous end joining，NHEJ）/微同源介导末端连接（microhomology-mediated end joining，MMEJ）等易错DNA修复机制的共同作用下，被固定为永久性的染色体重排。这一框架不仅尝试解释长期困扰癌症研究领域的断点热点（breakpoint hotspots）形成机制，也为理解癌症基因组不稳定性提供了新的理论视角，并为探索其在不同癌症中的潜在共性机制提供了新的研究思路。

该框架将细胞凋亡、MAR/SAR相关染色质结构、染色质高级结构、DNA末端空间接近及易错末端连接修复联系起来，试图解释细胞死亡过程中产生的DNA断裂，如何在部分细胞恢复存活后转化为可遗传的染色体结构改变。

在此基础上，作者进一步提出，癌症中的部分染色体重排可能并非随机基因组不稳定性的副产物，而是细胞死亡程序失调作用于特定染色质区域后产生的“结构化结果（structured outcomes）”。这一观点突破了传统将染色体重排视为随机事件的认识，为重新理解癌症基因组演化提供了新的解释框架。

一个长期存在的科学难题：为什么断裂总发生在相同位置？

过去几十年，研究者已经认识到，DNA双链断裂是染色体重排形成的前提。传统模型通常认为，氧化应激、辐射或化学致癌物引起DNA损伤，随后经DNA修复形成不同类型的基因组改变。

然而，这一模型难以充分解释一个重要现象：为什么许多癌症患者的染色体断裂会反复出现在相同的热点区域（breakpoint hotspots）？

白血病中的 MLL、AF9 和 ABL1 等经典断点簇，以及多种实体瘤中的特定结构变异区域，均表现出明显的位点偏好性。大规模癌症基因组研究也显示，部分染色体重排断点会在特定基因区域、不同患者，甚至不同癌种之间重复出现。这提示，重排能否形成不仅取决于DNA是否断裂，还受到断裂所在的染色质环境、染色体三维构象、DNA末端之间的空间距离及修复方式共同影响。

白血病研究长期以来为理解这一问题提供了重要基础。多种白血病相关融合基因的断点区域与MAR/SAR重叠或邻近，并可在凋亡刺激下发生特异性DNA切割。与此同时，以鼻咽癌为代表的一系列实体瘤研究进一步显示，氧化应激诱导的细胞凋亡可促使CAD在特定MAR/SAR相关区域切割癌症相关基因，产生与已知肿瘤断点区域相近的DNA断裂。

这些发现将白血病中的经典断点研究与鼻咽癌中的实验机制证据联系起来，提示细胞凋亡并非只负责清除受损细胞。细胞凋亡不仅是生命活动的终点，在特定病理环境下，凋亡过程中产生的DNA断裂也可能成为癌症基因组重塑的起点。

一个统一机制：从细胞凋亡到染色体重排

围绕上述问题，该综述提出了一个新的概念模型。作者认为，染色体重排并不是由一个事件决定，而是一系列连续分子事件共同完成。不同分子过程之间并非彼此独立，而是前后衔接、层层递进，共同决定最终是否形成染色体重排。

Apoptosis → CAD →MAR/SAR → NHEJ/MMEJ → Chromosomal Rearrangements

在氧化应激、慢性炎症或病毒感染等刺激下，细胞可启动凋亡程序。进入凋亡执行阶段后，caspase-3等执行者半胱天冬酶裂解CAD的抑制蛋白ICAD，释放具有活性的CAD。随后，CAD进入细胞核并切割染色质DNA。

CAD介导的切割并非完全随机，而更倾向于发生在核基质/核骨架附着区（MAR/SAR）。这些区域是染色质环锚定于核骨架的重要结构节点，常具有较高的DNA可及性，并与拓扑异构酶II切割位点及部分肿瘤断点簇相邻。经典研究显示，凋亡性DNA降解可首先在MAR/SAR附近切割染色质环，形成约50–300 kb的大尺度DNA片段。

如果细胞顺利完成程序性凋亡，这些DNA断裂将随死亡细胞一起被清除。然而，在不完全凋亡（incomplete apoptosis）、凋亡逆转（anastasis）或凋亡失败（failed apoptosis）过程中，部分细胞可能在caspase和CAD已经被激活、DNA已发生断裂后恢复存活。原本应随细胞死亡而被清除的DNA末端因此进入DNA修复程序，并最终固定为永久性的基因组改变。

与此同时，MAR/SAR参与形成的染色质环结构和三维核组织，还可能影响不同DNA末端之间的空间接近。来自不同染色体，或同一染色体上相距较远区域的断裂末端，如果在细胞核内彼此邻近，便更可能被同一修复系统捕获并发生异常连接。

DNA修复如何固定染色体重排？

DNA双链断裂并不必然形成染色体重排。细胞首先通过DNA损伤应答（DNA damage response）启动修复，其中经典非同源末端连接（classical non-homologous end joining，c-NHEJ）是主要修复方式之一。c-NHEJ能够在较少依赖序列同源性的情况下直接连接DNA末端。

当DNA末端结构复杂、需要经过末端切除，或c-NHEJ无法有效完成修复时，细胞则可能更多依赖替代性末端连接机制，包括微同源介导末端连接（MMEJ）。许多癌症相关重排断点带有数个碱基的短微同源序列，提示MMEJ或MMEJ-like repair可能参与这些DNA末端的异常重接。

MMEJ通过有限的末端切除暴露短微同源序列，并利用这些序列完成配对和连接。由于这一过程常伴随局部缺失、插入或错误重接，因此具有较高的致突变倾向。当空间上彼此接近的DNA末端被异常连接时，便可能形成稳定的缺失、倒位、易位、融合基因或复杂结构变异。

因此，在这一模型中，CAD、MAR/SAR和NHEJ/MMEJ并非彼此独立，而是构成一条连续的分子事件链：CAD产生具有位点偏好的DNA断裂，MAR/SAR及三维核结构影响断裂位置和DNA末端的空间接近，NHEJ/MMEJ则将部分异常DNA末端固定为永久性的染色体重排（图1）。

这一框架由此将细胞凋亡、核结构、细胞存活和DNA修复整合为一条连续机制链，为解释细胞死亡过程中产生的DNA断裂如何转化为可遗传的染色体结构改变提供了新的机制模型。

图1. 癌症中凋亡诱导染色体重排的概念框架:慢性炎症、病毒感染和氧化应激诱导细胞凋亡及CAD活化；CAD优先切割MAR/SAR相关染色质区域。在未完成凋亡并恢复存活的细胞中，这些DNA断裂可通过MMEJ等易错修复途径发生异常重接，产生染色体易位、缺失、倒位及其他结构变异，进而促进克隆演化和肿瘤进展。

从白血病到实体瘤：一个跨癌种的统一框架

文章的另一项重要贡献，是将过去相对独立发展的白血病与实体瘤研究联系起来。

早期白血病研究发现，MLL等融合基因的形成与CAD介导的DNA断裂密切相关。作者此前以第一作者身份发表的一系列鼻咽癌研究则显示，在氧化应激诱导的凋亡过程中，ABL1、AF9等基因同样可发生CAD依赖性的DNA断裂，并表现出MAR/SAR富集及微同源介导的异常重接。

综述据此提出，这两类研究可能揭示了同一生物学机制在不同癌种中的表现形式，即细胞凋亡、核染色质空间结构及易错DNA修复共同推动染色体重排形成。白血病研究提供了关于经典融合基因、断点簇和凋亡相关切割的长期证据；鼻咽癌研究则通过断点定位、DNA测序及染色质结构分析，为该机制在实体瘤中的存在提供了重要实验基础。

值得注意的是，鼻咽癌模型中的部分凋亡相关断裂区域与白血病患者中已报道的断点簇相对应。例如，AF9和ABL1中的实验性断裂区域分别与MLL相关白血病断点及BCR-ABL1相关断点区域存在关联。这种跨肿瘤类型的断点对应关系，进一步支持了该机制框架的生物学合理性。

模型在多个癌种中的潜在普适性

作者进一步提出，这一机制可能并不局限于鼻咽癌。许多癌症都长期处于慢性炎症、病毒感染、氧化应激或反复细胞死亡的环境中，因此可能具备触发“凋亡相关DNA切割—核空间接近—易错末端修复”这一机制轴的条件。

文章讨论了该模型在EBV相关鼻咽癌、HPV相关宫颈癌、HBV/HCV相关肝癌，以及胃癌、膀胱癌、炎症相关结直肠癌和EBV相关淋巴瘤等癌种中的潜在适用性。放疗和部分化疗同样可同时诱导DNA损伤与细胞凋亡，因此类似机制也可能参与部分治疗相关继发性恶性肿瘤。

不过，作者明确区分了已有直接实验支持的癌种与仍需验证的情境。该框架并非认为所有染色体重排都来源于同一机制，也不排除复制压力、拓扑异构酶介导断裂、AID活性、端粒危机及其他DNA损伤过程的作用。它提出的是一种具有预测能力的机制模型，用以解释在炎症、病毒感染、氧化应激或治疗压力下，细胞死亡过程如何转化为可遗传的基因组结构改变。

重新认识细胞凋亡在癌症中的角色

传统观点认为，细胞凋亡是一种经典的抑癌机制，负责清除受损细胞。该综述则提出一个值得关注的新视角：真正危险的并非凋亡本身，而是不完全凋亡（incomplete apoptosis）。

如果细胞在DNA已经发生大量断裂后恢复存活，这些DNA末端便可能通过易错修复形成新的染色体结构，从而推动癌症发生和演化。换言之，同样的CAD介导DNA断裂，如果发生在完成凋亡的细胞中，最终会随细胞死亡而被清除；如果发生在逃离死亡的细胞中，则可能转化为可遗传的基因组改变。

因此，部分染色体重排可能并非单纯由随机基因组不稳定性产生，而是细胞死亡程序、特定染色质结构及异常DNA修复共同作用形成的结构化结果。这意味着，癌症演化除了依赖点突变的逐步积累，还可能通过凋亡后存活细胞中结构变异的集中产生而加速。

从基因组重塑到克隆扩增：免疫抑制微环境的作用

染色体重排的产生并不意味着携带这些改变的细胞必然形成肿瘤。即使部分细胞从不完全凋亡中恢复，并通过易错DNA修复获得结构变异，它们仍需逃避细胞周期检查点、组织稳态机制及免疫系统的清除，才能进一步存活和扩增。

基于此，综述进一步提出，凋亡相关基因组重塑与肿瘤免疫抑制可能在癌症演化过程中相互衔接。在许多肿瘤中，包括鼻咽癌，肿瘤微环境中可富集具有免疫抑制功能的 T-bet⁺CD39⁺ 调节性T细胞（Treg）。这类细胞可削弱抗肿瘤免疫反应，从而降低免疫系统对基因组异常细胞的清除效率，促进携带染色体重排细胞的存活、选择与克隆扩增。

因此，该综述进一步将基因组重塑与免疫选择联系起来，认为Apoptosis–MAR/SAR–NHEJ/MMEJ机制主要解释染色体重排如何产生，而免疫抑制微环境则可能决定这些结构变异能否被保留并最终形成优势克隆。据此，作者提出了一条更完整的癌症演化路径：

致癌刺激 → 不完全凋亡 → CAD介导DNA断裂 → 易错修复 → 染色体重排 → 免疫逃逸 → 异常克隆选择与扩增

作者同时指出，这一部分目前主要属于基于已有机制证据提出的生物学推演，仍缺乏直接的体内功能证据。未来可进一步探索免疫调控与DNA修复靶向策略联合应用，是否能够同时限制异常基因组的产生及其克隆扩增。

这一模型对癌症研究意味着什么？

这一框架改变了对染色体重排形成机制的传统认识。染色体重排不再仅被视为DNA随机断裂后的偶然结果，而是DNA损伤来源、染色质空间组织、细胞存活状态及DNA修复共同作用的产物。

与此同时，该模型也提出了一系列值得进一步验证的重要科学问题。未来值得重点回答三个关键问题：第一，哪些细胞能够在经历CAD介导的DNA损伤后恢复存活，并最终逃避细胞死亡？第二，不同组织的MAR/SAR分布及三维基因组结构是否决定了不同癌种特有的断点热点和重排谱？第三，免疫抑制微环境是否促进携带染色体重排细胞的存活与克隆选择，从而推动其克隆扩增？

随着单细胞测序、多组学、空间组学、三维基因组分析及全基因组DNA断裂定位等技术的发展，未来有望追踪从凋亡相关DNA切割、染色体重排形成，到异常克隆扩增的全过程，并进一步解析细胞命运、染色质空间组织及免疫微环境在这一连续过程中的协同作用。这将有助于进一步连接基因组不稳定性、肿瘤演化与肿瘤微环境，并进一步检验这一模型在不同癌症中的适用性。

从基础机制走向精准医学

除了揭示染色体重排的形成机制，文章还进一步讨论了这一模型可能带来的临床启示。

首先，该框架有助于预测染色体断裂热点。未来结合全基因组测序、MAR/SAR图谱及染色质空间结构信息，有望识别更容易发生结构变异的基因组区域，为不同癌种重排热点的预测提供新的思路。

其次，凋亡相关DNA片段、微同源修复特征及特定重排模式，有望发展为癌症早期检测、疗效评估及疾病监测的新型生物标志物。例如，具有MAR/SAR邻近性和短微同源连接特征的染色体重排，以及细胞游离DNA（cell-free DNA, cfDNA）中的凋亡性DNA片段化特征，都值得进一步研究。

在治疗方面，该模型提示，单纯诱导细胞凋亡可能并不足以完全避免新的基因组改变。若治疗仅引起亚致死性或不完全凋亡，反而可能使少数存活细胞获得新的结构变异。因此，未来治疗策略除了促进肿瘤细胞完成凋亡外，还可探索抑制DNA聚合酶θ（DNA polymerase theta，Polθ）介导的MMEJ或利用ATR/CHK1等DNA修复依赖，减少凋亡后存活细胞形成染色体重排的机会。

与此同时，文章认为，DNA修复调控与免疫调控之间可能存在协同干预的潜力，未来值得进一步探索联合策略是否能够同时限制异常基因组的产生及其克隆扩增。不过，这一思路仍属于前瞻性推论，仍需进一步的功能实验、动物模型及临床研究验证。

从预防角度看，通过疫苗接种、抗病毒治疗及慢性炎症控制，减少长期持续的氧化应激和凋亡刺激，也可能有助于降低病毒或炎症相关癌症中持续发生基因组重塑的风险。

结语

染色体重排是连接致癌因素、DNA损伤、基因组不稳定性与癌症演化的重要环节。

该综述以白血病和鼻咽癌长期积累的机制研究为基础，将CAD介导的DNA切割、MAR/SAR相关核结构、染色质空间组织、凋亡后细胞存活及NHEJ/MMEJ修复整合为一条连续的分子事件链，提出了细胞凋亡驱动染色体重排形成的跨癌种概念框架。

这一框架不仅解释了部分癌症相关断点为何具有位点偏好性和微同源特征，也将细胞死亡与存活、DNA断裂与修复、核结构及癌症基因组演化联系起来，为理解癌症中部分染色体重排的形成机制提供了新的整合视角。

更重要的是，这一模型提出了一系列可通过患者样本、单细胞与空间组学、三维基因组分析及功能实验进一步验证的科学问题，并为未来癌症预防、生物标志物开发，以及DNA修复靶向治疗与免疫治疗联合策略提供了理论依据和研究思路。

值得强调的是，这一工作并非否定复制压力、拓扑异构酶Ⅱ、AID或端粒危机等已有染色体重排形成机制，而是在这些研究基础上建立了一个更具整合性的解释框架。正如作者所指出，癌症中的部分染色体重排可能并非完全源于随机的基因组不稳定，而是在细胞死亡程序、染色质空间组织及易错DNA修复共同作用下形成的“结构化结果（structured outcomes）”。这一观点不仅重新诠释了部分染色体重排的形成过程，也为未来检验不同癌种是否共享这一机制提供了明确的研究方向。

马来西亚砂拉越大学（Universiti Malaysia Sarawak，UNIMAS）医学与健康科学学院特聘高级讲师陈珊妮（Sang-Nee Tan）博士为本文综述的唯一作者和通讯作者。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41389-026-00645-x

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