《自然·衰老》：肿瘤自产雌激素，叠加慢性炎症更易诱发老年乳腺癌

*仅供医学专业人士阅读参考

乳腺癌的发生风险随年龄增长而升高，其中ER⁺乳腺癌最为常见。这类肿瘤的生长通常受到雌激素信号驱动，而雌二醇（E2）是生理活性最强的内源性雌激素。耐人寻味的是，女性绝经后循环中的E2水平显著下降，但ER⁺乳腺癌所占比例反而继续增加。

全身E2逐渐“退潮”，ER⁺乳腺癌为何“涨势”更凶？

今日，美国匹兹堡大学的Adrian V. Lee团队在Nature Aging杂志发表的最新论文，回答了这个疑问。

研究发现，老年女性的循环雌激素以雌酮（E1）为主，并伴有多种趋化因子升高；但在ER⁺乳腺癌组织中，随年龄升高而高表达的HSD17B7可将E1转化为活性更强的雌二醇（E2），从而维持局部雌激素信号。与此同时，以CCL2为代表的慢性炎症信号可促进免疫抑制性巨噬细胞富集，并削弱T细胞相关的抗肿瘤免疫。激素代谢与炎症变化相互交织，共同塑造出更有利于肿瘤形成的微环境。

为探究衰老如何影响ER⁺乳腺癌的发生与发展，研究者在年轻和老年F344大鼠中建立ER⁺乳腺肿瘤模型。与年轻大鼠相比，老年大鼠形成的肿瘤更多、癌变更早，但肿瘤生长较慢，Ki-67水平较低、ER表达更高。这种“更容易发生，却未必生长更快”的现象，与临床中老年女性乳腺癌的特征高度一致。

全外显子测序、转录组测序和单核RNA测序显示，不同年龄大鼠的肿瘤在突变特征及癌细胞内在转录程序方面差异有限，明显改变的主要是宿主免疫环境。老年大鼠肿瘤中髓系细胞增多，巨噬细胞的免疫激活能力下降，血液中的CCL2、CCL3和CXCL1等趋化因子则明显升高。这提示，衰老可能并非单纯让癌细胞积累更多突变，而是改造了更有利于肿瘤形成的炎症与免疫环境。

随后，研究团队分析了115例ER⁺/HER2⁻乳腺癌患者及89名无乳腺癌女性的血浆和乳腺组织。绝经后女性的循环雌激素以雌酮（E1）为主，但在乳腺癌组织内，雌二醇（E2）并未随年龄明显下降，老年患者的肿瘤仍维持较高的E2水平和雌激素受体信号。

进一步整合TCGA、METABRIC和SCAN-B等队列数据后，研究者找到了老年ER⁺乳腺癌肿瘤的动力“源泉”。他们发现，肿瘤内部的雌激素转化酶HSD17B7的表达随患者年龄增长而升高，该酶负责将E1转化为活性更强的E2；负责反向转化的HSD17B2则逐渐降低。肿瘤中HSD17B7表达越高，E2与E1的比值也越高，提示老年患者的肿瘤可能将循环中的E1作为原料，在局部持续“加工”出E2。

在老年患者来源的乳腺癌类器官中，研究者验证了这一机制。加入E1后，类器官能够生成E2；使用HSD17B7抑制剂则可减少这一转化，并下调GREB1、CCND1和MKI67等雌激素应答及增殖相关基因，使更多肿瘤细胞停留在G0/G1期。

激素变化之外，老年患者的肿瘤组织还表现出明显的趋化因子富集，其中CCL2最为突出。但这种炎症并未带来更强的抗肿瘤免疫，趋化因子水平越高，免疫激活通路反而越弱。单细胞测序、多重免疫组化和空间转录组分析进一步发现，老年患者肿瘤中CD206⁺、PD-L1⁺免疫抑制性巨噬细胞增加，并聚集在紧邻肿瘤巢的间质区域；与此同时，T细胞受体信号和淋巴细胞富集程度下降。

最后，研究者用E2、CCL2和CXCL9模拟老年肿瘤微环境，发现这些信号可共同推动巨噬细胞转向免疫抑制状态。老年患者类器官的培养液也能诱导类似变化，并促进IL-4、IL-10、IL-13和TGF-β等免疫抑制因子释放。单独使用抗CCL2抗体carlumab或氟维司群均可减弱这一过程，而联合处理不仅进一步抑制巨噬细胞极化，还能减少免疫抑制因子、恢复部分抗肿瘤炎症信号。

总之，这项研究将年龄相关乳腺癌的解释，从肿瘤细胞自身积累突变进一步拓展到宿主环境的改变，提示绝经后的激素代谢重塑与慢性炎症并非彼此独立，而是可能共同决定肿瘤是否更容易萌芽。

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参考文献：

Carleton, N., Chang, A.CC., Lee, S. et al. Systemic and local chronic inflammation and hormone disposition promote a tumor-permissive environment for breast cancer in older women. Nat Aging (2026). https://doi.org/10.1038/s43587-026-01173-4

本文作者丨张艾迪