上海
7月27日，中山大学附属第一医院研究团队在期刊《Clinical And Translational Medicine》上发表了研究论文，题为“ZC3H13-mediated m6A stabilization of CCND1 promotes malignant progression and is associated with poor anti-PD-1 response in HNSCC”，本研究中，研究人员发现ZC3H13在头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）中表达上调，与不良预后及对抗PD-1治疗反应较差相关。ZC3H13可促进HNSCC细胞的增殖和侵袭，而特异性敲除上皮细胞中的ZC3H13则能抑制口腔肿瘤的发生，并增强抗PD-1治疗的疗效。机制上，ZC3H13通过调控细胞周期蛋白D1（CCND1）mRNA的N6-甲基腺苷修饰，促进其依赖IGF2BP1的稳定，从而推动恶性肿瘤表型的形成并改变免疫抑制特征。ZC3H13/IGF2BP1/CCND1调控轴参与了头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）的进展及对抗PD-1治疗的耐药性。这些发现表明，ZC3H13可能是提高HNSCC患者抗PD-1治疗疗效的潜在治疗靶点。
HNSCC免疫治疗耐药新机制：恶性细胞主动塑造效应T细胞终末耗竭表型
01
头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）仍是一项重大的公共卫生挑战，其特征为显著的分子异质性以及具有明显免疫抑制特性的肿瘤微环境（TME）。尽管阻断程序性死亡蛋白1/程序性死亡配体1（PD-1/PD-L1）轴的免疫检查点阻断（ICB）已确立了新的治疗标准，但近期临床随访研究显示，仅有一部分患者能获得持续的治疗效果，主要原因在于获得了继发性耐药。最近的纵向单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析揭示，在PD-1抑制的选择压力下，会演化出特定的恶性细胞状态，这些细胞主动重塑TME，形成以效应T细胞终末耗竭为特征的免疫“冷”微环境。
ZC3H13以CCND1依赖的方式促进HNSCC恶性表型，并在临床组织中与CCND1呈正相关
02
为了确认靶基因CCND1在HNSCC中的临床意义及其与ZC3H13的调控关系，研究人员对HNSCC患者的组织切片进行了IHC染色。IHC分析显示，HNSCC肿瘤的CCND1蛋白丰度显著高于正常对照组。在接受抗PD-1免疫治疗的患者组中，抗PD-1无反应者的CCND1表达水平高于有反应者。进一步的临床病理分析显示，在病理分级较高的肿瘤中，CCND1水平升高的发生率更高，但与临床分期无关。根据Kaplan-Meier生存分析，CCND1高表达患者的总生存期（OS）较短。此外，在临床肿瘤标本中，ZC3H13的免疫组化（IHC）评分与CCND1的IHC评分呈正相关。这些临床数据证实了ZC3H13与CCND1之间的正向调节轴，并表明CCND1也是与预后不良和免疫治疗耐药相关的生物标志物。
为了验证ZC3H13是否依赖CCND1驱动肿瘤恶性进展，研究人员进行了表型回复实验。蛋白质免疫印迹分析证实，在ZC3H13敲低细胞中引入CCND1过表达质粒（sh+oe）有效恢复了由ZC3H13缺失引起的CCND1蛋白下调。一致的是，ZC3H13的缺失抑制了HNSCC细胞的多种恶性表型，包括增殖、克隆形成、迁移和侵袭。值得注意的是，在ZC3H13敲低细胞中同时过表达CCND1显著逆转了上述所有抑制效应。这些分子和细胞数据支持CCND1作为关键下游效应因子，通过该因子ZC3H13促进HNSCC细胞的增殖和转移特性。
CCND1在头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）中的临床意义及其对ZC3H13介导的细胞恶性表型的挽救作用
结论
03
总的来说，本研究结果支持ZC3H13/IGF2BP1/CCND1调节轴在头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）恶性进展中的作用，及其与抗PD-1治疗反应不佳的相关性，表明靶向这一m6A表观遗传通路可被视为逆转HNSCC免疫治疗耐药的一种具有前景的临床干预方法。
参考资料：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ctm2.70750
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