Nat Commun | 李华兵团队及合作者揭示PCIF1-m⁶Am-STAT1翻译检查点调控Th1抗肿瘤免疫

初始CD4⁺ T细胞需要在长期静息与快速应答之间维持精确平衡：平时必须压低不必要的蛋白质合成，而在识别抗原后又要迅速解除限制，启动增殖、分化和效应程序。Th1细胞是CD4⁺ T细胞的重要效应亚群，可通过分泌IFN-γ、IL-2等细胞因子组织抗肿瘤免疫，但决定其何时跨越“静息—效应”门槛的翻译调控机制仍不清楚。

N⁶,2′-O-二甲基腺苷（m⁶Am）主要位于mRNA 5′端帽结构后的第一个转录核苷酸，与位于转录本内部的m⁶A不同。PCIF1是目前已知负责哺乳动物mRNA帽邻近m⁶Am修饰的唯一甲基转移酶。既往研究提示m⁶Am可影响mRNA稳定性和翻译，但PCIF1-m⁶Am是否参与免疫细胞命运决定、以及能否作为肿瘤免疫干预节点，长期缺乏系统的体内证据。

2026年7月22日，上海交通大学医学院/重庆医科大学李华兵团队联合伊成器和陈示洁等合作团队，在Nature Communications在线发表题为Blocking the m⁶Am methyltransferase PCIF1 releases STAT1-mediated Th1 immunity to potentiate cancer immunotherapy的研究论文。该研究发现，PCIF1通过m⁶Am修饰抑制Stat1mRNA翻译，在初始CD4⁺ T细胞中形成限制Th1分化的翻译“刹车”；T细胞活化后PCIF1及m⁶Am水平下降，该限制被解除，STAT1-T-bet程序随之启动，并通过Th1-NK细胞协同增强抗肿瘤免疫。

这一工作延续并推进了李华兵团队围绕“RNA修饰如何设定免疫细胞状态转换阈值”的研究主线。2017年，团队在Nature报道METTL3介导的m⁶A修饰通过促进Socs家族mRNA降解，解除其对IL-7-STAT5信号的限制，从而调控初始T细胞稳态与分化【1】；2022年，团队在Nature Immunology揭示TRMT61A介导的tRNA-m¹A58修饰通过提高MYC等关键蛋白的翻译效率，构成CD4⁺ T细胞快速扩增的翻译“加速器”【2】；2025年，团队又在Journal of Experimental Medicine发现tRNA-m¹A通过促进ACLY翻译及胆固醇生物合成，维持CD8⁺ T细胞的增殖与肿瘤杀伤功能【3】。上述研究分别从mRNA稳定性、tRNA解码与代谢蛋白翻译等层面，建立了RNA修饰控制T细胞功能输出的连续证据链。本项研究进一步把这一主线拓展到帽邻近m⁶Am修饰、CD4⁺ T细胞分化和肿瘤免疫治疗。

在本研究中研究团队首先观察到，CD4⁺ T细胞在TCR激活及向Th1细胞分化过程中，整体m⁶Am水平与PCIF1蛋白均动态下降。在稳态条件下，T细胞特异性Pcif1条件性敲除并未造成明显的T细胞发育异常；但在氧化偶氮甲烷诱导的原发结肠肿瘤模型、MC38结肠癌和B16-F10黑色素瘤模型中，Pcif1缺失均明显抑制肿瘤生长并延长小鼠生存期，同时增加肿瘤浸润T细胞及其IFN-γ、IL-2产生。Pcif1缺失还可进一步提高抗PD-1治疗的肿瘤控制效果，提示该通路与免疫检查点阻断具有联合潜力。

进一步的细胞清除和过继转移实验显示，CD8⁺ T细胞参与了增强的抗肿瘤效应，但CD4⁺ T细胞是主要驱动者：清除CD4⁺ T细胞可消除野生型与Pcif1条件性敲除小鼠之间的肿瘤差异。PCIF1缺陷的CD4⁺ T细胞本身并未表现出更强的直接细胞毒性，而是选择性偏向Th1分化，并增强NK细胞在肿瘤中的浸润和颗粒酶B表达；清除NK细胞同样可消除Pcif1缺失带来的肿瘤抑制效应。体外细胞共培养实验进一步支持：PCIF1缺陷所驱动的Th1极化能够增强NK细胞杀伤功能。由此，研究建立了“PCIF1缺失-CD4⁺ Th1增强-NK细胞激活”这一抗肿瘤免疫协同轴。

为解析其分子基础，研究团队联合m⁶Am-seq与RiboTag-seq精准锁定编码关键转录因子STAT1的mRNA是PCIF1的直接底物。在静息T细胞中，PCIF1通过对Stat1 mRNA进行m6Am修饰来抑制其翻译；当T细胞活化导致PCIF1下调时，这一“翻译刹车”被释放，STAT1蛋白水平迅速升高，激活下游T-bet程序，促使T细胞高效向Th1方向极化。基于这一机制，团队通过高通量筛选，鉴定出老药苏拉明（Suramin）可作为PCIF1的药理学抑制剂，能够直接结合PCIF1并部分抑制其甲基转移酶活性。在小鼠模型中，苏拉明处理可有效模拟PCIF1缺陷的表型，通过增强Th1功能显著抑制肿瘤生长。需要强调的是，苏拉明具有明显的多靶点属性，本研究将其定位为验证PCIF1可药靶性的工具性抑制剂，而非可直接进入临床转化的选择性候选药物。

综上，该研究提出了一个连接RNA帽邻近修饰、T细胞命运决定与抗肿瘤免疫的新模型：在静息CD4⁺ T细胞中，PCIF1介导的m⁶Am修饰压低Stat1mRNA翻译，维持Th1分化阈值；T细胞活化后，PCIF1与m⁶Am下降，翻译“刹车”被解除，STAT1-T-bet程序快速增强，继而通过Th1-NK细胞协同放大抗肿瘤效应。这一发现把团队此前建立的RNA修饰-T细胞翻译调控主线推进到“机制闭环+药靶验证”阶段，并为开发高选择性PCIF1抑制剂及其与免疫检查点阻断的联合策略提供了实验基础。

工作模型：抑制PCIF1解除Stat1翻译“刹车”，通过Th1-NK细胞轴增强抗肿瘤免疫

上海交通大学医学院上海市免疫学研究所黄建松博士后、周静副研究员，中国科学院上海药物研究所刘潇博士生，上海交通大学医学院附属瑞金医院刘晓旭博士后，北京大学肖叶博士、李凯博士为论文共同第一作者。上海交通大学医学院上海市免疫学研究所周静副研究员、北京大学伊成器教授、中国科学院上海药物研究所/华东师范大学陈示洁研究员，以及上海交通大学医学院/重庆医科大学李华兵教授为论文共同通讯作者。该研究由上海交通大学医学院、重庆医科大学、中国科学院上海药物研究所、华东师范大学和北京大学等单位合作完成。

https://www.nature.com/articles/s41467-026-75269-1

参考文献

1. Li, H.-B. et al. m⁶A mRNA methylation controls T cell homeostasis by targeting the IL-7/STAT5/SOCS pathways.Nature548, 338-342 (2017).

2. Liu, Y. et al. tRNA-m¹A modification promotes T cell expansion via efficient MYC protein synthesis.Nature Immunology23, 1433-1444 (2022).

3. Miao, S. et al. tRNA m¹A modification regulates cholesterol biosynthesis to promote antitumor immunity of CD8⁺ T cells.Journal of Experimental Medicine222, e20240559 (2025).

4. Huang, J. et al. Blocking the m⁶Am methyltransferase PCIF1 releases STAT1-mediated Th1 immunity to potentiate cancer immunotherapy.Nature Communications(2026).

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