上海
2026年7月25日，西安交通大学第一附属医院刘冰教授、中国科学院武汉病毒研究所袁帅研究员、华中科技大学李岩教授团队在Nucleic Acids Research发表论文Liquid-liquid phase separation and a phage-encoded inhibitor cooperatively drive transcriptional transition during phage SPO1 infection。该研究首次揭示液-液相分离（liquid–liquid phase separation，LLPS）参与噬菌体基因表达调控，并鉴定出一种新的噬菌体编码转录抑制因子Gp33。两种机制协同作用，驱动SPO1感染过程中基因转录由早期向中期切换，这是首次证实噬菌体发育中也存在相分离现象。
噬菌体侵染细菌后，需要在极短时间内接管宿主的转录机器，并按照早期、中期和晚期的顺序启动自身基因表达。以SPO1为例，感染早期主要依赖宿主RNA聚合酶（RNA polymerase，RNAP）及其σA因子识别早期启动子；随后，噬菌体编码的σ因子接管转录，驱动中、晚期基因表达。然而，噬菌体σ因子如何在竞争中取代σA，以及不同阶段的转录程序如何实现快速而准确的衔接，一直是噬菌体生物学的重要科学问题。
Gp27- 噬菌体编码的相分离“助推器”
液-液相分离是细胞内广泛存在的一种无膜组装机制，可通过局部富集蛋白质和核酸提高生化反应效率。研究团队发现，SPO1早期蛋白Gp27具有典型的LLPS特征，能够同时结合DNA和RNA聚合酶（RNAP），促进RNA聚合酶在局部富集，从而增强噬菌体中期σ因子介导的转录。利用1,6-己二醇破坏LLPS后，中晚期基因表达及噬菌体增殖均受到显著抑制，说明LLPS对SPO1感染至关重要。
Gp33- 全新的转录抑制因子
研究还鉴定出一种此前未知的转录抑制因子Gp33。冷冻电镜结构显示，Gp33同时结合RNAP和宿主σA，将RNA聚合酶稳定在无法识别启动子的失活构象，从而阻止宿主早期基因转录。其作用机制不同于T7 Gp2、Ocr、T4 AsiA等已知噬菌体转录抑制因子，代表了一类全新的转录抑制机制，也是首个在革兰氏阳性菌噬菌体中获得结构与功能解析的转录抑制因子。
图丨该研究揭示的双重调控模型：Gp27形成的液-液相分离凝聚体富集RNA聚合酶，促进中期基因转录（上）；Gp33与σA结合、锁定RNA聚合酶全酶，抑制早期基因转录（下）
一“促”一“抑”：两套机制协同完成精准换挡
体外转录实验进一步证实，Gp27与Gp33之间存在明显的协同效应：单独加入任何一个因子都不足以让中期启动子高效转录，只有二者同时存在时，中期转录才能被显著激活。据此，研究者提出了一个双重调控模型- Gp33负责专一性关闭宿主σA主导的早期转录，Gp27驱动形成的液-液相分离凝聚体则负责富集RNAP等转录机器，为效率原本较低的噬菌体σ因子“保驾护航”；两套机制协同作用，保证了SPO1转录程序能够精准、有序地从早期切换到中期。
综上，该研究将液-液相分离这一重要的细胞组织原则拓展至噬菌体发育过程，首次揭示噬菌体可利用生物分子凝聚体组织其转录反应，并发现Gp33通过锁定σA-RNAP全酶抑制早期转录的新机制。对其他噬菌体蛋白的分析还提示，多种巨型噬菌体和dsRNA噬菌体中均存在具有相分离潜力的蛋白，提示LLPS可能是噬菌体调控基因表达的一种普遍策略。该工作不仅为理解噬菌体如何接管宿主转录系统提供了新的物理与分子机制框架，也为发掘新的噬菌体调控因子及理解噬菌体-宿主相互作用提供了新的研究思路。
原文链接：10.1093/nar/gkag742
制版人： 十一
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