上海
题图 | Pixabay
撰文 | 宋文法
声明| 本文为文献解读，不构成任何建议。
代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD），是全球最常见的慢性肝病，成人患病率约为30%，可进展为肝硬化、肝癌。然而，现有靶向药物临床疗效并不理想，且伴随不良反应，仍需开发更安全、有效的治疗策略。
ANGPTL8（血管生成素样蛋白8），是肝脏特异性分泌蛋白，具有调控脂质代谢和炎症的双重作用，既促进肝脏脂质合成、抑制脂解，又介导巨噬细胞浸润加剧肝脏炎症，被认为是MASLD治疗中极具潜力的靶点。
藏红花作为传统药材，自古就有治疗肝病的记载，然而尚不清楚其具体活性成分及作用机制。
近日，中国药科大学科研团队在"Targetome"期刊上发表了一篇题为" Crocin II alleviates metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease by enhancing autophagic degradation of ANGPTL8 "的学术论文。
研究显示，藏红花中天然成分藏红花素II（Crocin II），可通过特异性结合并促进ANGPTL8自噬降解，显著改善小鼠模型脂肪肝，且具有良好的体内安全性，为开发MASLD治疗药物提供了天然候选化合物。
图源：参考文献【1】
在这项研究中，研究团队首先通过分子对接、药物亲和反应、细胞热转移实验等技术，从藏红花来源的70种小分子化合物中系统筛选，最终锁定藏红花素II（Crocin II）能与ANGPTL8蛋白直接结合，且具有高亲和力，同时，分子动力学模拟证实了二者复合物具有高度稳定性。
体外实验进一步证实，藏红花素II能通过自噬-溶酶体途径促进ANGPTL8蛋白降解，将其半衰期由11.9小时缩短至6.5小时。
在脂肪变性肝细胞模型中，藏红花素II处理可显著下调脂肪合成基因、上调脂肪分解基因表达，从而降低细胞内甘油三酯积累。
此外，ANGPTL8敲除可模拟藏红花素II的降脂效应，且藏红花素II在ANGPTL8缺失细胞中不再产生额外获益；反之，过表达ANGPTL8则会抵消藏红花素II保护作用。这直接证实，ANGPTL8是藏红花素II发挥降脂作用的关键。
在MASLD小鼠体内模型中，连续10周腹腔注射藏红花素II，结果发现：
1）、藏红花素II使小鼠体重下降18.6%，并改善了全身代谢，包括改善胰岛素抵抗、降低甘油三酯/总胆固醇/低密度脂蛋白胆固醇等；
2）、藏红花素II显著减轻了肝脏脂肪变性与肝损伤，肝组织肝脏甘油和总胆固醇水平分别降低48%和52%，血清肝酶（ALT、AST）恢复正常，并减轻肝脏炎症；
3）、藏红花素II重塑了肝脏脂质组稳态，减少脂滴堆积、改善脂滴膜稳定性、促进肝脏VLDL转运等，从脂质组层面逆转代谢紊乱。
藏红花素II改善小鼠脂肪肝（图源：参考文献【1】）
在安全性方面，藏红花素II具有良好的体内安全性，没有明显毒性或组织损伤，反而对高脂饮食诱导的器官损伤表现出一定保护作用。
研究团队表示，这项研究不仅验证了ANGPTL8作为MASLD治疗靶点的可行性，更揭示了天然化合物通过自噬途径诱导其降解的新机制，为MASLD患者提供了一个有前景的天然候选化合物。
值得一提的是，藏红花天然成分不仅能显著脂肪肝，还有助延长寿命。
此前，"ACS Pharmacology & Translational Science"期刊上的一篇论文表明，仅补充4个月藏红花素，可使小鼠模型平均寿命延长18%，藏红花素通过提升全身能量代谢，延缓多器官衰老，最终延长小鼠模型寿命。
图源：参考文献【2】
综上，这项最新研究表明，藏红花素II可通过促进ANGPTL8降解，显著改善脂肪肝。未来，研究团队将在更大动物模型中验证，以及探索其最佳给药窗口等，为后续临床转化奠定基础。
参考文献：
【1】https://doi.org/10.48130/targetome-0026-0012
【2】https://doi.org/10.1021/acsptsci.4c00151
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