上海
精神分裂症患者常常出现胡思乱想、行为躁动等精神病性症状，主流观点认为这和大脑纹状体多巴胺过度活跃息息相关。目前临床上常用的抗精神病药物大多直接阻断多巴胺受体，虽然能够缓解症状，却容易带来嗜睡、手抖、体重上涨等不少副作用……
基于此，2026年7月21日，美国住友制药美国分公司Nina Dedic研究团队在Molecular Psychiatry杂志发表了“Antipsychotic-like effects of TAAR1 agonists and D2 receptor blockers are mediated through distinct modulation of striatal neuronal dynamics”揭示了TAAR1激动剂与D2受体阻断剂通过差异性调节纹状体神经元动力学介导抗精神病样效应。
TAAR1激动剂是治疗精神分裂症的候选新药，这类药物能够抑制多巴胺释放，但它们如何影响纹状体下游神经元尚不明确。研究选用两种TAAR1激动剂开展小鼠实验，结果显示二者都能改善精神病模型小鼠的多动和神经元活动异常，药效和动物运动、病理状态相关；传统抗精神病药虽同样改善行为症状，但调控神经元的方式完全不同，不存在这种状态依赖性，说明TAAR1激动剂拥有独特的神经作用机制，和经典抗精神病药存在明显差异。
图一 PCP 诱导的神经元动力学改变
作者首先利用基因编辑小鼠结合头戴显微成像技术，在小鼠自由活动时持续记录纹状体D1、D2神经元活动。
正常情况下，小鼠运动越快，两类神经元放电越强，但相邻神经元同步活动变少。注射PCP构建精神病模型后，小鼠活动增多；无论休息还是运动，神经元整体放电下降、相邻细胞同步活动增强。
单细胞分析显示，PCP抑制了更多神经元的活动，最终造成群体放电水平降低。
图二 各类抗精神病药物对小鼠运动行为的效果比较
研究对比两种 TAAR1 激动剂与氟哌啶醇、氯氮平的行为效应。
单纯给药时，TAAR1 激动剂和氯氮平均能抑制小鼠活动；高剂量氟哌啶醇虽有抑制趋势。
面对 PCP 引发的多动，四种药物均可随剂量改善亢奋，除氟哌啶醇外，其余药物高低剂量都有效。结果显示，在正常和精神病样状态下，TAAR1 激动剂调节运动行为的效果和传统抗精神病药类似。
图三 TAAR1激动剂独特的环路调节模式
作者继续观察神经元之间的同步活动，结果发现，单独用药时，两种 TAAR1 激动剂可增强神经元同步性。在 PCP 精神病模型里效果随状态改变，休息时加剧同步增强，小鼠活动时能够分别逆转 D1、D2 神经元的异常同步。
氯氮平、氟哌啶醇不具备这种针对性逆转作用，调控模式与 TAAR1 激动剂明显不同。
也就是说，TAAR1 激动剂可逆转 PCP 造成的神经元同步紊乱，作用效果和动物运动状态相关，拥有区别于传统药物的独特调控特点。
总结
总而言之，该发现为TAAR1激动剂抗精神病样效应背后的独特纹状体变化提供了新的见解，从而将其与已确立的靶向D2受体的抗精神病治疗区分开来。结合现有证据，目前的数据表明，TAAR1激动剂对纹状体中D1和D2中型多棘神经元的动力学发挥状态特异性的作用，这可能有助于解决与精神病相关的谷氨酸和多巴胺功能障碍。在相关的啮齿动物模型中评估神经行为相关性，不仅加深了对神经精神疾病潜在环路功能障碍的理解，而且为新型治疗药物的发现和开发提供了重要的前景。
文章来源：
https://doi.org/10.1038/s41380-026-03724-y
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