控糖不止防糖尿病！3.7万人研究锁定脑老化核心代谢推手，葡萄糖加速衰老获遗传学因果证据

人脑随年龄增长发生结构性变化已是常识，通常大脑在三十至四十岁后便逐渐出现体积缩小、沟回增宽等生理性改变，但不同个体间大脑老化的速率存在显著差异。

部分人群的脑影像学年龄远高于实际年龄，这种“脑龄超龄”状态与认知功能下降、记忆减退乃至多种神经精神疾病、神经退行性疾病的风险增加密切相关。

随着全球人口老龄化进程加快，预计到21世纪70年代末，65岁以上人口将首次超过18岁以下人口，痴呆症患者数量持续攀升，抑郁症和焦虑症等常见精神障碍的终身患病率已超过20%。面对日益严峻的脑健康危机，寻找可干预的代谢靶点，成为延缓大脑衰老、降低疾病风险的关键突破口。

近日，一篇发表于国际期刊Molecular Psychiatry的研究中，来自吉林大学与中国医科大学的研究团队基于英国生物银行的大样本队列，整合多模态神经影像、血浆代谢组学与基因组学数据，系统筛选了与大脑老化速率相关的代谢标志物，并通过遗传学方法验证了因果关联。

为精准量化个体的大脑衰老程度，研究团队首先构建了多模态脑年龄预测模型。研究纳入4333名健康受试者的脑部磁共振数据，从T1加权成像、T2*、T2-FLAIR、弥散磁共振、任务态功能磁共振到静息态功能磁共振共6种影像模态中，提取了1079个影像衍生表型，既包含脑区体积、皮层厚度、白质微结构等结构特征，也覆盖了脑网络功能连接等功能指标，能够更全面地捕捉大脑衰老的多维变化。

研究对比了9种机器学习建模方案（3种算法搭配3种特征选择策略），最终发现套索（LASSO）回归模型表现最优：在训练集中平均绝对误差仅为3.26年，决定系数R²达到0.68；在独立测试集中同样保持稳定，平均绝对误差3.43年，R²为0.65。

LASSO模型自带的特征稀疏性不仅保证了预测精度，还能筛选出有生物学意义的影像指标，提升了模型的可解释性，更适合后续的多组学整合分析。

借助这一精准模型，研究人员进一步估算了37458名参与者的脑年龄，并通过“预测脑年龄-实际年龄”计算出脑年龄差距（BAG）——正值代表大脑老化速度快于同龄人，负值则代表大脑更“年轻”。

随后，研究在21780名同时拥有代谢组数据的受试者中开展关联分析，在168种血浆代谢物里，经严格的Bonferroni多重检验校正后，共筛选出9种与脑年龄差距显著相关的代谢物。

其中5种与脑衰老加速呈正相关，分别是葡萄糖、糖蛋白乙酰基（GlycA）、乳酸、小高密度脂蛋白磷脂（S-HDL-PL）与脂肪酸不饱和度指数；另外4种呈负相关，即水平越高脑衰老越慢，包括谷氨酰胺、中极低密度脂蛋白胆固醇酯（M-VLDL-CE）、中极低密度脂蛋白胆固醇（M-VLDL-C）与小高密度脂蛋白总脂质（S-HDL-L）。

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在所有代谢物中，葡萄糖的关联强度高居榜首，血糖水平越高，脑年龄差距越大，大脑在影像学上呈现出更明显的衰老特征。后续的两次独立验证（重复影像随访、重复代谢组检测）进一步证实，葡萄糖与GlycA和脑衰老的关联在不同时间点、不同检测批次中始终稳定存在，是最可靠的脑衰老代谢标志物。

为明确这些关联是否存在因果效应，而非简单的伴随关系，研究团队开展了两部分遗传学分析。首先是脑年龄差距的全基因组关联研究（GWAS），在33462名欧洲血统受试者中，共识别出392个达到基因组显著水平（P<5×10⁻⁸）的单核苷酸多态性位点，最终定位到9个独立的基因组位点，分别对应TMEM101、RUNDC3A、MPP3、ETV4、ADAM11、RAPSN、DEPTOR、POLR1G与CD28基因。

这些基因涵盖了突触发育与完整性维持、mTOR衰老信号通路调控、免疫衰老、转录调控等多个生物学过程：其中DEPTOR作为mTOR通路的内源性抑制剂，直接关联到经典的衰老调控机制；CD28的表达随年龄下降则是T细胞免疫衰老的标志性特征，从遗传层面印证了脑衰老是多机制共同作用的结果。

此外，TMEM101、POLR1G与RAPSN三个基因此前从未被报道与脑衰老相关，为后续机制研究提供了全新方向。

在此基础上，研究采用两样本孟德尔随机化方法，以遗传变异作为工具变量，排除环境混杂与反向因果的干扰，进一步推断代谢物与脑衰老的因果关系。结果显示，葡萄糖、小高密度脂蛋白总脂质、小高密度脂蛋白磷脂三者对脑衰老加速存在潜在的因果效应。

这一结论打破了“高密度脂蛋白（HDL）越高越好”的传统认知——尽管HDL通常被称为“好胆固醇”，但小颗粒HDL的特定组分反而可能反映了脂质代谢功能异常，通过影响血管功能或全身炎症加速大脑衰老。

在临床结局层面，这些脑衰老相关代谢物与多种脑部疾病、脑功能表现存在广泛关联。其中葡萄糖的影响最为全面：血浆葡萄糖升高与7类脑部疾病风险升高显著相关，包括全因痴呆（风险比 HR=1.14）、阿尔茨海默病（HR=1.11）、血管性痴呆（HR=1.20）、帕金森病、脑卒中、抑郁症与焦虑症；同时与认知反应速度、记忆能力、运动功能及心理健康评分呈负相关。

脑结构分析显示，高血糖与80个皮层、皮层下及小脑区域的体积缩减相关，其中外侧枕叶皮层、海马旁回等衰老敏感脑区的萎缩最为明显。

除此之外，反映全身炎症水平的GlycA升高与卒中、抑郁及焦虑风险增加相关，同时广泛关联认知、运动与心理健康表现；谷氨酰胺水平更高的人群普遍脑体积更大、认知表现更优，呈现出神经保护效应；而血浆脂肪酸不饱和度更高的个体，痴呆、卒中与精神疾病风险更低，认知与运动功能表现更好。

值得注意的是，这项研究中血浆代谢物的检测时间比脑部磁共振扫描早约9年，这种前瞻性的时间设计为结论提供了更强的证据力：基线时的代谢异常，尤其是血糖升高，可能先于脑结构衰退出现，是大脑衰老的早期预警信号，而非衰老带来的继发性结果。

研究同时开展了多项敏感性分析：换用仅基于T1结构像的脑年龄模型、调整他汀类降脂药的用药影响、分析脂质占比指标后，葡萄糖与脑衰老的核心关联始终稳定，仅部分中极低密度脂蛋白相关的关联受他汀用药影响，符合这类脂质指标对降脂药物敏感的生物学特性，进一步验证了结论的稳健性。

这项研究的核心价值，在于通过大样本人群数据与严谨的因果推断设计，明确了葡萄糖代谢是调控脑衰老的关键可干预通路，同时系统绘制了代谢组-脑结构-脑功能-脑疾病的完整关联图谱。

过往关于血糖与脑健康的研究大多停留在观察性层面，难以剥离混杂因素的干扰，而本研究借助孟德尔随机化的遗传学设计，为“高血糖加速脑衰老”的结论提供了更强的证据支撑，让二者的关联从“相关性”向“因果性”迈出了重要一步。

对于公共卫生与日常健康管理而言，这一发现的现实意义十分明确：血糖管理的价值远不止于预防糖尿病与心血管疾病，它还在悄无声息地影响着大脑的衰老速度。

作为一条可调控的代谢通路，葡萄糖代谢为全生命周期的脑健康干预提供了具体抓手——通过饮食调整、规律运动等方式长期维持稳定的血糖水平，或许就是延缓大脑衰老、降低老年期神经与精神疾病风险的低成本、可落地的手段。

当然，大脑衰老是遗传、环境、生活方式共同作用的复杂过程，血糖只是其中一条关键通路。

这项研究也存在一定局限性：研究人群以欧洲血统为主，结论是否适用于亚裔等其他人群仍需验证；血浆样本为非空腹采集，可能对部分代谢物水平有轻微影响；所有数据均来自英国生物银行队列，仍需外部独立队列进一步验证。但整体而言，该研究为脑衰老的分子机制提供了全新视角，也为后续脑衰老高危人群筛查、个体化脑健康方案制定奠定了坚实的科学依据。

参考资料：

[1]Li, Z., Miao, Y., Zhang, X. et al. Metabolomic signatures of brain aging: A multimodal and genetic study. Mol Psychiatry (2026). doi：10.1038/s41380-026-03703-3

来源 | 生物谷

编辑 | 木白