J Hepatol | 王卫/杨俊涛合作团队揭示重症登革热肝损伤新机制

登革热是全球范围内传播最广的蚊媒病毒性疾病之一。据世界卫生组织统计，全球约 39 亿人面临登革病毒感染风险，每年 约 有 5000 万至 1 亿人出现症状，其中 约 300 万至 600 万会发展为重症登革热。重症登革热可导致多器官衰竭，而肝损伤是最常见且最严重的并发症之一，临床表现为转氨酶急剧升高、肝细胞广泛坏死及炎细胞浸润，严重者可进展为急性肝衰竭。然而，长期以来，重症登革热肝损伤的 致病 机制并不清楚，临床上 亦 无特异性治疗药物。

近日，中国医学科学院医学实验动物研究所王卫团队联合中国医学科学院基础医学研究所杨俊涛团队 ，在肝病领域 专业 期刊Journal of Hepatology上发表了题为Disruption of carbon metabolism by the hepatic mononuclear phagocytic system drives liver injury ina mouse model of severe dengue的研究论文。该研究揭示了重症登革热相关肝损伤中肝脏碳代谢紊乱与单核吞噬细胞系统（ HMPS ）异常激活之间的关键联系，并成功验证了已上市药物Fostamatinib在逆转这一病理过程中的显著疗效，为重症登革热的靶向治疗提供了全新策略。

一、 多组学描绘肝损伤图谱，锁定碳代谢与 HMPS 两大核心特征

为破解 重症登革热肝损伤 致病 机制 难题，研究团队利用登革病毒（ DENV-2 N10 株）感染 IFN-α/β 受体 敲除小鼠构建重症登革热模型，系统整合单细胞 转录组 测序、转录组、蛋白质组 及 磷酸化蛋白质组等多组学技术，绘制了重症登革热小鼠肝脏的动态 分子 图谱。

多组学整合分析显示，感染小鼠肝脏中多条代谢通路显著下调，尤其是三羧酸循环（ TCA 循环）相关碳代谢通路；而单核吞噬细胞系统相关通路则被异常 激活。 代谢通量实验进一步证实，苯丙氨酸与柠檬酸的同位素标记丰度显著降低， 反映了部分肝脏碳代谢流程的通量受限 。 与此同时， HMPS 增加且 关键激活因子 GM-CSF 水平显著升高，表明单核吞噬细胞系统处于过度活化状态。上述结果 说明， 碳代谢紊乱与 HMPS 异常激活是重症登革热肝损伤的两大核心病理特征。

二、 单细胞测序揭示：肝细胞与 HMPS 的 “ 对话 ” 被打乱

通过单细胞 RNA 测序，研究团队进一步将肝脏细胞分为九种类型。结果显示，重症登革热小鼠肝脏中肝细胞数量显著减少，而 Kupffer 细胞（ KCs ）、 外周来源 的 巨噬细胞（ Mφ ）和单核细胞（ Mono ）等 HMPS 细胞成分显著增加。这表明 HMPS 细胞在重症登革热肝脏中发生了明显的激活与浸润。

更重要的是， CellChat 细胞间通讯分析表明，肝细胞与 HMPS 之间的细胞通讯发生了显著改变 ， Chemerin 、 Complement 、 TNF 、 IL-1 和 IL-12 等 多条促炎信号 通路被激活。进一步通过体内外实验证实， DENV 感染可显著上调巨噬细胞中 TNF-α 、 IL-1β 和 IL-12 的分泌。这些结果表明，肝细胞与 HMPS 之间细胞通讯的改变，是导致肝细胞碳代谢功能障碍的重要原因 之一 。

三、 BTK 等 激酶异常表达成理想干预靶点 ， Fostamatinib 显著逆转肝损伤

蛋白质组学和 磷酸化蛋白质组学揭示，重症登革热小鼠肝脏中多数激酶的 表达水平 显著上调，提示激酶表达谱发生系统性紊乱。其中，布鲁顿酪氨酸激酶（ BTK ）在 HMPS 细胞中呈显著 高表达 ，且与碳代谢关键基因呈 负 相关 。

通过构建蛋白互作网络等分析，研究团队发现 Fostamatinib （已获 FDA 批准，主要用于治疗成人慢性免疫性血小板减少症）靶向多种激酶处于免疫信号调控网络的关键节点。单细胞测序数据进一步证实，肝脏中的 HMPS 细胞是 Fostamatinib 的主要靶细胞。这为探索 Fostamatinib 在肝脏免疫代谢疾病中的 ' 老药新用 ' 提供了重要线索。

在重症登革热小鼠模型中， Fostamatinib 干预可显著抑制 BTK 相关信号通路，减轻肝脏血管渗漏、炎症浸润与肝细胞坏死，降低血清 ALT 水平。更为重要的是，治疗组小鼠肝脏中苯丙氨酸和柠檬酸的代谢标记 率恢复 至接近正常水平，碳代谢通路基因表达显著回升。虽然五天治疗疗程尚不足以完全阻止疾病进展，但肝损伤症状的缓解和生存期的延长，为后续干预治疗争取了宝贵的时间窗口。

该研究不仅明确了碳代谢紊乱与 HMPS 异常激活在重症登革热肝损伤中的 关键病理环节 ，还从机制上验证了 Fostamatinib “ 老药新用 ” 的可行性。 虽存在一些局限，但 这项研究为重症登革热的精准治疗提供了 具有提示意义的理论基础和潜在药物候选 。

该论文第一作者为陈倩 博士和 杨威 博士 ，通讯作者为 王卫 研究员 、杨俊涛 研究员 、 柳江峰 副 研究员。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.jhep.2026.06.045

制版人：十一

学术合作组织

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