【生物制造，从工程梦想到生命现实】第一期：组织器官生物制造的历史溯源

机械工程正在拥抱生命科学

2005年，路甬祥院士曾预言：“物理科学作为整个自然科学发展的基础地位一时还不会动摇，但是科学的学科结构重心将转移到生命领域。”事实上，在此之前，时任中国机械工程学会理事长的路甬祥院士已开始布局机械工程与生命科学的交叉方向，在2004年举行的中国机械工程学会八届常务理事（扩大）会议期间，路院士两次提到生物制造工程。同年，中国机械工程学会年会专门设立了“生物制造工程研讨会”专题，标志着“生物制造”这一交叉学科概念在中国机械工程学界的正式确立。二十年后的今天，这一前瞻性布局正在被组织器官生物制造的飞速发展所印证。从制造齿轮、机床、重型装备到细胞、组织和复杂器官，机械工程为生命科学提供了设计能力、制造精度和系统思维。当制造的逻辑注入生命科学的语境，人类从“改造客观世界”走向了“修补甚至创造生命本身”。

学科跃迁：机械工程如何拥抱生命科学

长期以来，机械工程学科主要研究机床、发动机和工业装备，其核心是“制造”——将设计转化为实体；生命科学则关注生命系统的结构、功能与调控规律。然而，在器官移植供体短缺、组织缺损修复需求迫切的双重压力下，单纯依靠传统医学和生物学的方法已难以应对这些挑战。从另一种视角来看，组织和器官亦可被视为“复杂机械”，那么，能否像设计机器一样设计生物活性组织？能否像制造工业产品一样组装器官？在组织工程、再生医学和生物材料领域快速发展的基础上，传统制造中的CAD设计、数字建模、精密加工、自动控制等技术和方法开始进入生命科学领域；而细胞、生物材料、生长因子等生命要素则成为新的“制造原材料”。制造科学的边界，由此从物质制造延伸至生命制造（图1）。

图1. 传统机械工程与生命科学深度融合，推动制造科学从“物质制造”迈向“生命制造”，并催生组织器官生物制造这一新兴交叉学科。

二十年回望：从组织工程到组织器官生物制造

生物3D打印领域在过去三十年间经历了从"先造支架、后种细胞"到"细胞与材料共打印"的范式跃迁，早期以间接组装策略为主，随后直接组装迅速崛起并成为研究主流。国际范围内，该领域研究热度持续攀升，论文发表数量从21世纪初的年均数十篇快速增长至近4000篇。在这一全球浪潮中，中国发展势头尤为迅猛，短短二十余年间，国内研究团队的学术产出已跃升至世界前列，论文发表数量占全球比重超过25%，与美国共同构成了该领域的"第一梯队"（图2）。

图2. 21世纪以来生物3D打印领域研究发展趋势：逐年增加，国内研究占比稳步提升（数据来源：Web of Science）

国内已形成若干具有国际影响力的研究团队（图3），他们在不同技术方向上各具专长。浙江大学杨华勇院士、贺永教授团队在光固化生物打印与同轴打印领域持续突破；清华大学孙伟教授、熊卓教授团队深耕挤出式生物打印与悬浮打印技术；西安交通大学李涤尘教授、贺健康教授团队在聚醚醚酮控形控性增材制造、可降解材料微纳生物增材制造方面成果卓著。此外，来自上海交通大学、四川大学、上海大学、华中科技大学等高校的研究团队在生物材料与打印工艺层面亦有突出贡献。

图3. 国内主要科研院所近十年文章发表占比（数据来源：Web of Science）

在医用植入物增材制造领域，国内团队突破了聚醚醚酮（PEEK）复杂结构打印难题，发展了PEEK与生物活性材料复合打印及表面微纳结构调控技术，使原本生物惰性的PEEK植入物具备了更好的组织相容性和组织修复能力，推动了高性能聚合物植入物在个性化医疗领域的发展。与此同时，在可降解高分子材料增材制造领域，国内学者提出了高压静电驱动微纳生物打印新方法，突破了传统生物打印精度受喷头尺寸限制的瓶颈，将打印精度提升至微米甚至亚微米尺度，实现了微纳纤维与活细胞的高精度制造，成功构建了功能化心肌组织、类脑组织等复杂生物系统，推动我国增材制造技术由植入物制造向组织与器官制造领域不断拓展。

2003年前后，喷墨生物打印首次实现了蛋白质与细胞悬浮液的图案化打印，开启了活细胞直接操控的先河。2002年，国内研究团队率先开发挤出式生物3D打印机，将含细胞的明胶基水凝胶挤出成型，并于2005年发表了构建出厘米尺度的三维肝组织的研究成果（图4）。此后，挤出式生物打印凭借其构建大尺寸、高细胞密度结构的能力，成为应用最广泛的技术路线。同轴挤出打印可形成中空纤维以模拟血管结构；嵌入式生物打印则将墨水直接注入支撑浴中，解决了悬垂结构成型难题，使得具有灌注血管网络的复杂器官模型成为可能。

图4. 中国生物制造领域的早期代表性工作[1-2]。（A）清华大学在2002年开发的第一代挤出式生物3D打印机；（B）控制系统示意图；（C）其打印的含肝细胞水凝胶多层网格结构；（D）培养一个月后，明胶-壳聚糖打印结构中的肝细胞生长情况

在光固化领域，立体光刻与数字光处理技术利用光交联反应逐层或整层固化，兼顾了高分辨率与快速成型。国内学者在光交联机理建模、生物墨水开发及高细胞密度下的散射补偿等方面取得了系统性进展，成功打印出肝微组织、心肌组织及骨修复支架。此外，喷墨与激光辅助技术还被拓展至单细胞分离与阵列化构建，为高通量药物筛选提供了新的技术工具。

随着技术体系的日趋成熟，生物3D打印的应用已从基础研究延伸至疾病模型构建、药物筛选乃至临床转化领域。国内研究团队利用打印技术构建了宫颈癌、肝癌、结直肠癌等体外肿瘤模型，用于研究耐药机制和个性化用药。在骨植入物方面，3D打印产品已逐步实现临床转化并进入商业化阶段。早在2001年，西安交通大学就完成了世界首例金属3D打印下颌骨植入物的临床应用；2015年，我国批准了首个3D打印骨植入物三类医疗器械注册证，标志着增材制造骨植入物正式进入产业化阶段。随后，3D打印骨植入物逐渐由金属材料向高性能聚合物材料拓展，2017年，西安交通大学开展了世界首例3D打印聚醚醚酮（PEEK）胸肋骨植入物的临床应用；2023年前后，3D打印颅骨修复假体等一系列PEEK骨植入物陆续获得国家药品监督管理局批准上市，进一步推动了个体化增材制造骨植入物的临床应用与产业发展。除硬组织植入物，3D打印软组织修复支架也逐步进入临床转化阶段。2016年，西安交通大学率先开展了世界首例3D打印可降解乳房填充支架的临床应用，2026年，相关产品进入国家创新医疗器械特别审查程序，标志着增材制造可降解软组织植入物开始从实验室技术向产业化应用迈进（图5）。近年来，“原位生物打印”概念兴起——将生物墨水直接打印到体内创面，利用近红外光交联或便携式设备实现即时修复，避免了二次手术创伤。中国研究团队还在太空环境下完成了肿瘤模型的打印，并观察到微重力环境对癌细胞药物敏感性的影响，为太空医学开辟了新的研究方向。

图5. 3D打印医用植入物临床应用

从组织工程到组织器官生物制造，从实验室探索到临床转化，中国学者用约二十年的时间完成了一次跨越学科边界的创新实践。制造科学的对象，也由传统材料逐渐扩展到了生命本身，生动展现了机械工程与生命科学深度融合的学科跃迁。

图6. 3D生物打印的发展历程和关键里程碑

未来方向

当前，生物3D打印面临速度与分辨率难以兼得、细胞活性与可打印性需要平衡、个性化制造与规模化生产存在冲突等三方面核心挑战。突破方向首先聚焦制造能力的提升：多喷嘴并行与微流控技术可有效提升通量，容积生物打印可实现超快成型，单细胞打印、双光子聚合等技术则将加工精度推向纳米尺度。在仿生构建层面，多材料与嵌入式打印有助于构建血管化、各向异性的组织模型，服务于疾病机制研究和药物筛选。在应用层面，原位生物打印可实现体内即时修复；太空生物打印亦取得突破，已在国际空间站完成软骨细胞组装与肿瘤模型的在轨打印。此外，随着人工智能技术的快速发展，AI将深度介入生物墨水流变设计、打印路径规划与过程控制等关键环节，有望打破个性化制造与规模化生产之间的壁垒，加速推动该项技术走向临床。

结语

从路甬祥院士二十年前预言的“学科重心转移”，到国内众多研究团队持续三十年的攻坚克难，中国组织器官生物制造已实现了从跟跑、并跑到部分领域领跑的跨越。解决速度、精度与活性的矛盾，实现真正意义上的活体器官临床转化，仍需多学科携手努力。这条“从制造到智造”的道路，才刚刚开始。

引用

[1] Yan Y et al. Fabrication of viable tissue-engineered constructs with 3D cell-assembly technique[J]. Biomaterials, 2005, 26(29): 5864-5871.

[2] Yan Y et al. Direct construction of a three-dimensional structure with cells and hydrogel[J]. Journal of bioactive and compatible polymers, 2005, 20(3): 259-269.

[3] Fang Y, Guo Y, Liu T, et al. Advances in 3D bioprinting[J]. Chinese Journal of Mechanical Engineering: Additive Manufacturing Frontiers, 2022, 1(1): 100011.

[4] Zhou X, Fang Y, Zhang T, et al. Retrospective: advances and opportunities of 3D bioprinting in China over three decades[J]. Additive Manufacturing Frontiers, 2024, 3(4): 200157.

（来源：中国机械工程学会）