上海
从癫痫发作、心律失常到糖尿病和癌症，一系列看似毫不相关的疾病实际上具有一个共同特征：镁稳态失衡。
镁是维持生命不可或缺的元素。人体内的每一个细胞都需要镁来产生能量、合成DNA和蛋白质、调控数千种酶的活性，并在大脑和心脏中传递信号。然而，尽管镁如此重要，科学家长期以来一直未能阐明镁如何进出人体细胞，而这一过程对于维持机体健康至关重要。
2026 年7月24日， 美国西北大学 的杜鹃和吕伟团队（ 白志勇为第一作者 ）在Cell上发表了文章Dynamic dimer-of-dimers architecture defines Mg2+ transport in human CNNM4，首次解析了哺乳动物镁转运蛋白CNNM4的全长结构，并捕捉到其处于多个功能阶段的构象。
人类疾病研究中长期缺失的一环
细胞内的镁水平必须受到精确调控。当镁水平过低时，会引发低镁血症，其后果包括癫痫发作、心律失常以及糖尿病等代谢性疾病。遗传学研究还发现，CNNM家族蛋白与发育障碍、精神分裂症以及多种罕见遗传综合征相关。
CNNM蛋白通过将镁转运出细胞来调节细胞内的镁稳态。然而，在此之前，科学家始终缺乏对其完整分子机制的认识。
“多年来，我们一直知道这些蛋白对人体健康非常重要，却不清楚它们究竟如何工作，”吕伟教授表示。“缺少这些信息，我们就很难深入理解相关疾病的机制，更难开发相应的治疗方法。”
首次看清镁转运机器的工作方式
为了观察CNNM4，研究人员采用了冷冻电镜技术。该技术通过快速冷冻蛋白质样品，并利用电子束生成接近原子分辨率的三维图像。依托西北大学结构生物学平台，研究团队捕捉到CNNM4处于多个工作阶段的结构，首次获得了哺乳动物镁转运蛋白发挥功能时的精细图像。
研究结果出人意料。
基于对细菌同源蛋白的研究，科学家多年来一直认为CNNM蛋白以简单的二聚体形式发挥作用。然而，西北大学团队发现，CNNM4实际上组装成一个由四个亚基构成的复合物，即“二聚体的二聚体”。其中，不同亚基呈现不同构象，并彼此协作，形成一台高度协调的分子机器。
“这并不是两个转运蛋白简单地排列在一起，”杜鹃教授表示。“四个亚基紧密整合为一个完整的功能复合体。这代表了此类转运蛋白一种全新的组织方式。”
研究团队还发现，CNNM4的作用不仅仅是转运镁。它还能够同时监测细胞内的镁水平和整体代谢状态，并据此调节自身活性。
“它不只是一个转运蛋白，同时也是一个传感器，”吕伟教授表示。“该蛋白可以感知镁水平和细胞的代谢状态，从而根据细胞的实际需求调整自身活性。”
对疾病研究和未来治疗的启示
这些结构有助于解释为什么CNNM蛋白中的突变会引发如此多样的疾病表型。研究发现，多种与低镁血症、神经系统疾病、精神分裂症以及Jalili综合征相关的突变，均位于本研究确定的关键结构区域。Jalili综合征是一种罕见遗传病，主要影响视力和牙釉质发育。
研究结果还提示，许多其他转运蛋白中可能也存在类似的精密调控系统。这一发现对于理解细胞如何控制必需营养物质的转运具有更加广泛的意义。
“镁稳态失衡会导致多种人类疾病，但我们一直缺少可以指导干预的分子蓝图，”杜鹃教授表示。“现在，我们已经为理解这些转运蛋白如何工作，以及未来如何通过药物靶向它们奠定了基础。”
杜鹃和吕伟团队长期致力于解析人体细胞感知和响应外界及内部环境变化的分子机制，重点研究温度感知、化学感知、离子通道和跨膜转运蛋白。团队综合运用冷冻电镜、电生理、生物化学及计算模拟等方法，在接近生理条件下捕捉膜蛋白的不同功能状态，揭示温度、离子、脂质及药物如何调控其结构与功能。这些研究旨在连接基础结构机制与人类疾病，为理解神经系统、心血管系统和代谢性疾病，并开发更加精准的治疗策略提供分子基础。
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00759-2
制版人： 十一
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