Nat Commun | 王义鹏、李家堂团队合作揭示硫化氢调控抗菌肽抗感染功能的新机制

抗菌肽是动物先天免疫系统的重要效应分子，在宿主抵御病原体入侵和调控抗感染免疫应答中发挥关键作用。硫化氢（H₂S）作为一种重要的气体信号分子，广泛参与炎症调控、氧化应激和免疫应答等生理过程，但其是否参与抗菌肽的抗感染作用及相关机制尚不清楚。

近日，中国科学院烟台海岸带研究所王义鹏团队与中国科学院成都生物研究所李家堂团队在Nature Communications上发表题为The Potential Role of H₂S in the Anti-infective Function of Antimicrobial Peptides的研究论文，系统阐明了H₂S介导动物源抗菌肽抗感染过程的核心功能与分子机制，首次揭示了抗菌肽全新的作用通路，为解析抗菌肽抗感染机理、开发新型抗感染策略提供了重要理论依据。

图1. 研究论文在Nature Communications上在线发表

1. H₂S参与抗菌肽介导直接抗菌与间接免疫调控双重生物学功能

研究团队以人源抗菌肽LL-37及其小鼠同源肽CRAMP为模型分子，在证实LL-37/CRAMP能够诱导细菌和巨噬细胞产生H₂S后，进一步探究H₂S在抗菌肽抗感染过程中的作用。利用自主研发的H₂S清除剂7b特异性清除游离H₂S后发现，LL-37/CRAMP对细菌生长和菌落形成的抑制作用显著减弱，而活/死菌染色及生长曲线分析进一步证实，内源性H₂S是LL-37/CRAMP发挥抗菌活性的关键介质。值得注意的是，这一作用不仅存在于细菌对数生长期，在稳定生长期仍然持续存在；另一方面，在巨噬细胞中，清除H₂S后，LL-37/CRAMP促进细菌吞噬、抑制LPS诱导炎症因子（TNF-α和IL-6）释放以及促进巨噬细胞迁移和创伤修复等免疫调节功能均明显减弱。上述结果表明，H₂S可能作为关键效应分子，参与抗菌肽所介导的直接抗菌与间接免疫调控双重生物学功能。

2.“抗菌肽-3MST-H₂S-ROS氧化损伤”的杀菌新通路

在明确LL-37通过激活细菌3MST促进H₂S生成后，研究团队进一步解析其下游杀菌机制（图3）。结果发现，LL-37诱导的H₂S可显著促进细菌内活性氧（ROS）积累，而清除H₂S或ROS均会明显削弱LL-37的杀菌活性；相反，外源补充H₂S能够恢复3MST缺失菌株对LL-37的敏感性。进一步研究表明，H₂S通过抑制细菌抗氧化酶SOD和CAT活性、促进脂质过氧化产物MDA积累，打破细菌氧化还原稳态，最终诱导氧化应激损伤并导致细菌死亡。该研究首次揭示了LL-37通过激活细菌“3MST–H₂S–ROS”通道，引发氧化应激风暴并实现高效杀菌的全新分子机制，为天然抗菌肽的作用机制提供了新的理论基础。

3.“Akt-CSE-H₂S”通路介导抗菌肽LL-37调控炎症反应

为解析LL-37诱导巨噬细胞H₂S生成的分子机制，研究团队通过siRNA敲降和特异性抑制剂双重策略验证了胱硫醚γ裂解酶（CSE）在该过程中的关键作用。结果表明，抑制CSE表达或活性均可显著降低LL-37诱导的H₂S生成，并削弱其抑制炎症因子TNF-α和IL-6释放的能力。研究证实，LL-37通过激活巨噬细胞CSE–H₂S信号通路促进H₂S合成，从而介导其抗炎免疫调节功能，揭示了天然抗菌肽调控宿主免疫反应的重要分子机制。

4. H₂S是介导LL-37发挥系统性抗感染作用的关键调控分子

为验证该机制的体内有效性，研究团队构建了腹膜炎小鼠模型。结果表明，LL-37显著提高感染小鼠存活率、减轻体重下降、降低腹腔灌洗液及脏器细菌负荷、抑制炎症因子TNF-α和IL-6释放，并有效缓解肝肾组织损伤。然而，无论清除H₂S还是ROS，均会显著削弱LL-37的治疗效果；两者同时清除后，LL-37的抗感染保护作用几乎完全消失。进一步比较野生型与3MST敲除菌株感染模型发现，LL-37对野生型菌株感染具有更优的治疗效果，进一步证明细菌内源性H₂S是LL-37体内抗菌活性的关键基础。上述结果表明，LL-37通过 “3MST–H₂S–ROS”这一通路，在体内协同发挥直接杀菌和抗炎保护作用，从而发挥显著的抗感染治疗效果。

5. H₂S调控抗感染机制是动物源抗菌肽的共性作用模式

为验证该机制的普适性，研究团队进一步选取来源于哺乳动物、蛇类、龟类和两栖动物的7种代表性抗菌肽进行验证（图6）。结果发现，这些抗菌肽均能够在亚抑菌浓度下显著促进细菌H₂S生成，并通过H₂S增强其抗菌活性；同时，它们还能诱导巨噬细胞产生H₂S，且这种促进作用可持续至24小时。研究表明，诱导病原菌和宿主细胞内源性H₂S生成并发挥抗感染作用，并非LL-37所特有，而是动物来源天然抗菌肽广泛保守的特征，提示“H₂S介导抗感染”可能是动物源抗菌肽共有的作用机制。

图6. H2S参与多种动物源抗菌肽的抗感染作用及机制示意图

综上，本研究首次揭示了天然抗菌肽介导抗感染的新机制，突破了传统“抗菌肽仅依赖膜破坏杀菌”的经典认识，首次提出H₂S通过参与抗菌肽直接抗菌与间接免疫调节功能实现抗感染的新理论，为天然抗菌肽的机制研究及新型抗感染药物开发提供了重要理论基础。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-026-74945-6

制版人： 十一

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