Oncogene | 黄德力/梁耀极团队开发多表位抗体新策略，诱导 EGFR 突变体溶酶体降解克服肺癌 TKI 耐药

表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的问世，曾让非小细胞肺癌（NSCLC）的靶向治疗实现了质的飞跃【1, 2】。然而，获得性耐药始终是悬在临床头顶的达摩克利斯之剑。以三代药物奥希替尼（osimertinib）为例，C797S等激酶域突变、旁路通路激活、组织转化等耐药机制层出不穷【3-5】。面对耐药，现有策略大多围绕"换一种抑制剂"或"联合用药"做文章，但底层逻辑始终未变，占据并抑制 EGFR 的激酶活性。一旦突变发生在激酶域、或信号网络发生重塑，这条路便走入死胡同。更令人遗憾的是，传统小分子降解剂（如 PROTAC）依赖泛素-蛋白酶体系统，主要针对胞内蛋白，对于定位在细胞膜表面、且携带各种耐药突变的全长EGFR，仍缺乏高效且普适的降解手段【6-8】。如何在不依赖激酶域突变状态的前提下，直接降解EGFR蛋白本身，是科学界与临床共同面临的瓶颈。

近日，浙江大学生命科学研究院黄德力团队与柏慈生物梁耀极团队合作在Oncogene上发表了题为Multiparatopic antibodies overcome tyrosine kinase inhibitor resistance by inducing lysosomal degradation of EGFR mutants的文章。该研究跳出"抑制"框架，开发了一种基于纳米抗体（nanobody, Nb）的多表位抗体（multiparatopic antibody）策略：通过识别 EGFR 胞外段多个非重叠表位的抗体交联，强制受体在细胞表面聚集、内吞并送入溶酶体降解。这一突破性方法在多种携带不同EGFR突变（包括奥希替尼耐药型）的 NSCLC 细胞系及异种移植模型中成功应用，不仅从机制上绕过了激酶域耐药这一 TKI 的"死穴"，更将这一降解范式拓展至PD-L1等其他表面受体，为"抗体介导的膜受体降解"开辟了一条区别于PROTAC的大分子新路径。

这一策略之所以能大获成功，核心在于精巧的多表位交联设计。研究人员首先筛选到四个识别EGFR胞外段不同（非重叠）表位的纳米抗体，随后将其组装成双表位（biparatopic）和三表位（triparatopic）抗体。其设计逻辑十分直接：让一个抗体分子同时结合同一受体上的多个表位，强制EGFR在细胞膜上发生交联聚集，进而触发内吞并送入溶酶体降解。这种"胞外段交联驱动降解"的机制，巧妙之处在于完全绕开了胞内激酶域，无论 EGFR 携带的是敏感突变还是奥希替尼耐药突变，只要受体仍定位在细胞膜上，多表位抗体就能将其降解。实验结果显示，双表位抗体能显著下调EGFR蛋白水平并抑制下游信号与细胞增殖，而经优化的三表位抗体具有更强的蛋白降解和生长抑制功能。

基于这一强大的多表位抗体平台，研究团队系统验证了其在耐药场景下的适用性。在携带奥希替尼耐药型EGFR突变的细胞模型中，多表位抗体仍能高效降解EGFR并抑制细胞生长，从机制层面破解了TKI耐药困局。此外，多表位抗体与奥希替尼联合使用时，对EGFR驱动的细胞生长抑制呈现明显的叠加效应，为临床联合方案提供了直接的实验依据。

此外，研究还系统阐明了降解的分子机制：抗体交联引发EGFR聚集与内吞，经dynamin依赖途径进入溶酶体降解。一个重要且略带反直觉的发现是，并非任意双表位组合都能触发降解只有特定表位配对才能有效驱动内吞-降解级联，呈现出明显的"表位特异性"。在TKI敏感与TKI耐药的NSCLC细胞异种移植（xenograft）模型中，三表位抗体的抑瘤效力均优于奥希替尼，验证了该策略在体内对耐药场景的有效性。

研究者进一步证明，抗体介导的受体交联-内吞-降解并不局限于EGFR：对PD-L1进行类似的抗体交联，同样能触发其溶酶体降解。这意味着，多表位抗体可能是一种适用于多种致病性细胞表面蛋白的通用降解平台，从"一个药"到"一类药"的想象空间被彻底打开。

总的来说，它不仅攻克了在不依赖激酶域突变状态的前提下直接降解膜表面EGFR的尖端难题，更以表位特异性与dynamin依赖机制的阐明，为"抗体介导的膜受体降解"提供了可理性设计、可拓展的平台范式。在实际应用中，该技术提供的"受体降解"思路，能够为科研人员指明在TKI耐药场景下应采取的全新干预路径，从而极大地推动肺癌精准治疗以及更多表面受体相关疾病靶点发现的进展。我们有理由相信，这一蛋白靶向降解工具将在未来拓展至更多致病性膜蛋白，为靶向蛋白降解赛道开辟一条区别于PROTAC的大分子并行路径。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41388-026-03901-x

制版人：十一

参考文献

1. Mok, T. S. et al. Osimertinib or platinum-pemetrexed in EGFR T790M-positive lung cancer.N Engl J Med376, 629–640 (2017). https://doi.org/10.1056/NEJMoa1612674

2. Soria, J.-C. et al. Osimertinib in untreated EGFR-mutated advanced non-small-cell lung cancer.N Engl J Med378, 113–125 (2018). https://doi.org/10.1056/NEJMoa1713137

3. Leonetti, A. et al. Resistance mechanisms to osimertinib in EGFR-mutated non-small cell lung cancer.Br J Cancer121, 725–737 (2019). https://doi.org/10.1038/s41416-019-0573-8

4. Oxnard, G. R. et al. Assessment of resistance mechanisms and clinical implications in patients with EGFR T790M-positive lung cancer and acquired resistance to osimertinib.JAMA Oncol4, 1527–1534 (2018). https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2018.2969

5. Chmielecki, J. et al. Candidate mechanisms of acquired resistance to first-line osimertinib in EGFR-mutated advanced non-small cell lung cancer.Nat Commun14, 565 (2023). https://doi.org/10.1038/s41467-023-35961-y

6. Ruffilli, C. et al. Proteolysis targeting chimeras (PROTACs): A perspective on integral membrane protein degradation.ACS Pharmacol Transl Sci5, 909–916 (2022). https://doi.org/10.1021/acsptsci.2c00142

7. Chen, X. et al. Targeted degradation of extracellular secreted and membrane proteins.Trends Pharmacol Sci44, 795–807 (2023). https://doi.org/10.1016/j.tips.2023.08.013

8. Li, Z. et al. Degradation of extracellular and membrane proteins in targeted therapy: Status quo and quo vadis.Drug Discov Today28, 103716 (2023). https://doi.org/10.1016/j.drudis.2023.103716

学术合作组织

（*排名不分先后）

推荐直播

转载须知

【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘