《自然》：关掉癌细胞的假信号，新一代靶向药让60%患者一年无进展

文 | 菠萝

HIF-2α靶向药

肾癌有一个特点，就是特别擅长"欺骗"自己的身体，尤其是透明细胞肾细胞癌。它是肾癌里最常见的类型，占了70%以上。它有一个几乎人人皆有的基因突变：VHL基因失活。这个突变一旦发生，细胞里一个叫 HIF-2α 的蛋白就会不受控制地堆积起来。

正常情况下，HIF-2α蛋白应该只会在细胞缺氧的时候堆积，一旦积累，它就会激活一系列下游的信号，帮助身体适应缺氧环境。这套系统本身是好的。你去高原旅游，或者剧烈运动后，就要靠它才能适应。

但癌细胞是因为基因突变导致了HIF-2α堆积，于是就产生了虚假的缺氧信号，让癌细胞误以为自己快憋死了，于是进入了应激模式，疯狂地刺激血管生长、并且改变代谢方式、加速细胞分裂。

癌细胞就这样在假警报中失控了。

从VHL到HIF蛋白，这条细胞感知氧气的信号通路，2019年拿了诺贝尔奖，但从实验室到开发出针对HIF-2α的药物，这条路整整走了二十多年。

2021年，第一款针对HIF-2α 的靶向药贝组替凡在美国获批上市，标志着诺贝尔奖成果终于变成了治病的药。2024年这个药在中国也上市了。

贝组替凡是一个从0 到1的突破，但还有提高空间。于是科学家还在持续开发新一代的HIF-2α靶向药。就在这个月，顶尖期刊《自然》发表了一篇重磅论文，新一代 HIF-2α靶向药Casdatifan 的早期临床数据公布，数据相当不错，今天就聊聊这个话题。

新一代靶向药

刚才说了，肾癌细胞的VHL基因突变，会导致HIF-2α蛋白积累，从而不管氧气是否充足，癌细胞一辈子都活在自己制造的假性缺氧里，越长越疯。

HIF-2α靶向药做的事很简单，就是把这个开关强行扳回来。不让它继续发假的缺氧信号，从而抑制癌细胞生长。

贝组替凡的成功证明了这个思路是可行的。但它还不够完美，比如半衰期比较短，导致信号通路没有被完全压住，过几个小时又开始蠢蠢欲动。新一代HIF-2α靶向药，比如Casdatifan的设计目标就是，把这条信号通路压得更强，压得更久。

这次发表的数据来自一项叫ARC-20的早期临床试验，入组的都是晚期透明细胞肾癌患者，他们之前能用的标准方案基本都用过了，包括免疫治疗和靶向药。

按照以往数据，到这个阶段，用贝组替凡的有效率通常在20%左右，中位控制时间在六个月左右。而这次，Casdatifan的表现超出了很多人的预期。

在使用推荐剂量（每天一次，100毫克）的患者中，客观缓解率达到了35%。也就是说，超过三分之一患者的肿瘤出现了显著缩小。

更让人印象深刻的，是缓解的持久程度。截至数据统计的时候，一半以上肿瘤缩小的患者还在持续获益中，而12个月的无进展生存率是 60%。对于已经用过好几线治疗的晚期肾癌患者来说，超过一年病情不进展，在以前是很罕见的事情。

这个药的安全性整体也是可控的。最主要的不良反应是贫血，这是在意料之中的，因为药物把缺氧信号关掉了，身体也自然会减少红细胞的生成。好消息是，因为药物不良反应而停药的，只有3%，也没有治疗相关的死亡。

预测起效人群

这项研究还有一些非常重要的科学探索，比如，寻找生物标记物，预测什么人更可能从药物中获益。

研究团队测了患者肿瘤组织和血液里的一种重要因子，叫促红细胞生成素，英文缩写是EPO。EPO 是 HIF-2α下游最经典、最重要的信号之一：HIF-2α 被激活，EPO 就升高；HIF-2α 被压住，EPO 就下降。

研究发现，肿瘤细胞里EPO 水平越高，也就是说癌细胞"喊缺氧喊得越凶"，患者从Casdatifan 中获益的可能性就越大。

这意味着将来医生有可能在用药之前，先测一下患者肿瘤组织的EPO水平，判断他是不是最适合这个药的人，这就是精准治疗的精髓。

动态检测血液中的EPO变化，也能预测疗效。在接受 Casdatifan治疗后，68%的患者血液中EPO水平下降超过了80%：下降程度越深，治疗效果越好。EPO被压制得最狠的一批患者，治疗有效率最高，疾病进展的比例也最低。

他们同时发现，一旦起效，Casdatifan对EPO的抑制可以持续1年！这也能解释为什么它对肿瘤控制时间看起来比第一代靶向药更长，。

当然，这次还是早期临床试验，没有对照组，样本量也不算大，100 毫克组只有三十几个患者，要下结论还需要更大规模对照研究。好在，国际多中心的3期随机对照试验已经在进行了，我们将看到Casdatifan +卡博替尼和单用卡博替尼做头对头比较。到时候，这个药的真实分量会更加清楚。

现实和展望

如果你或家人是晚期肾癌患者，这个研究意味着什么呢？

首先，如果你正在接受治疗，病情控制得好好的，不需要急着换方案。Casdatifan这样的新一代药物目前还处于临床试验阶段，离正式上市还有一段路要走。

然后，如果你已经用过多种方案，病情仍在进展，可以向主治医生了解一下有没有合适的临床试验渠道。

VHL-HIF-EPO 这条通路，从发现到写成教科书，从教科书变成药，用了三十来年。好消息是，我们没有走错路，而且下一代药物正在变得更好。贝组替凡实现了从0到1，把HIF-2α从一个"不能成药的靶点"变成了可以攻克的目标，而新一代的药物要做的事，是把这道门推得更开。把肾癌变成慢性病，希望越来越大。

致敬科学，致敬生命！

*本文旨在科普癌症新药背后的科学，不是药物宣传资料，更不是治疗方案推荐。如需获得疾病治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

参考文献：

1.Casdatifan shows durable response linked to HIF-2α biology in kidney cancer. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10718-x

2.Choueiri TK, et al. Belzutifan versus everolimus for advanced renal-cell carcinoma (LITESPARK-005). New England Journal of Medicine, 2024.

3.Kaelin WG Jr. The VHL tumor suppressor gene: insights into oxygen sensing and cancer. Science, 2008.