毒液里发现“分子黑客”！颜宁等学者为药物研发找到新思路

在自然界中，毒蛇、蝎子、子弹蚁、海芋螺等带有毒素的动物通过毒液精准调控猎物的神经系统，使其麻痹或过度兴奋而丧失行动能力，以此完成捕食。

黄健、范潇课题组合影。研究团队供图

那么，这些毒液分子是如何调控神经系统的？

深圳医学科学院颜宁、黄健、范潇团队与合作者聚焦大脑中枢神经系统中控制神经元兴奋的“开关”——钠离子通道Nav1.6，解析了该通道分别与蝎毒、海芋螺毒素、子弹蚁毒素结合的复合物结构。他们发现，这3种来自不同动物的毒液分子如同3个“分子黑客”，以完全不同的方式调控钠离子通道。

这项近日发表于《自然》的研究，不仅丰富了钠离子通道调控的多样性，也为未来设计靶向多肽类药物提供了新思路和工具。

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3种毒素，3种开关方式

大脑中的神经信号每一次传递，都离不开一个关键的“开关”——电压门控钠离子通道。它如同“电控阀门”，负责启动每一次神经冲动，促成神经电信号的传递。

在已发现的9种人源钠离子通道中，Nav1.6是神经系统中最重要的“兴奋型”钠通道之一，广泛分布在中枢和周围神经系统中。它的功能异常与发育性癫痫性脑病等多种神经系统疾病密切相关。

目前，已有不少药物通过抑制钠离子通道，用于治疗癫痫或其他神经兴奋性异常疾病。但科学界对于钠离子通道如何被激活、如何打开，却了解有限。

“此前，科学家发现可以利用毒素来研究神经信号通道，但大多集中在‘抑制型’毒素或抑制剂上，对于‘激动型’毒素的系统性研究较少。若能厘清‘激动型’毒素调控离子通道的分子机制，既能深化对钠通道结构与功能的认识，也能为多肽类药物开发提供更多分子工具。”论文共同通讯作者、深圳医学科学院特聘研究员黄健说。

通过前期调研，研究团队在自然界中找到3个性格迥异的“分子黑客”——蝎毒、海芋螺毒素和子弹蚁毒素。“尽管这3类毒素都是‘激动型’毒素，但它们调控钠离子通道的机制完全不同，有的让钠离子通道打开得更快，有的则让通道关闭得更慢，有的则作用于不同的结构区域。”论文第一作者、深圳医学科学院特聘研究员范潇解释。

他们观察发现，蝎毒作用在Nav1.6通道的第二个电压感应结构域与第三个孔区胞外环之间，被一条N-糖链牢牢“搂住”，这条原本灵活的糖链因为固定了毒素而变得稳定。海芋螺毒素呈细长结构，像一条绳索将两个电压感受结构域“拴”在一起。而著名的“疼痛制造者”子弹蚁毒素，其毒素分子则像一个“楔子”，直接嵌入细胞膜的脂质界面，卡在通道的第二个电压感应结构域与第三个孔区胞外环之间。

“Nav1.6作为调控神经冲动的开关，这3种毒素与其结合，就像以3种完全不同的方式操控开关，但最终都通过激活钠离子通道促使神经电信号传递。”黄健说，“这就是所谓的‘殊途同归’。”

Nav1.6与毒素分子的多种结合模式。研究团队供图

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历时4年，啃下“硬骨头”

这项研究历时4年。2022年，还在美国普林斯顿大学从事博士后研究的范潇和黄健便围绕Nav1.6这个“最难啃的骨头”开展工作。直到两人先后回国加入深圳医学科学院，他们所在的团队才最终收获研究硕果。

在所有的钠离子通道亚型中，Nav1.6是蛋白样品获取难度最大、性质最不稳定的一类。通常情况下，一个较容易表达的离子通道只需要培养4升至10升细胞就能获得实验样品，而研究Nav1.6通道，团队不得不将培养体系扩大至50升甚至60升。

“即便如此，我们获得的蛋白样本质量依然较差，需要后续进行大量的细胞培养和纯化，才能得到较为清晰的结构信息。”范潇回忆。更困难的是，钠离子通道的激活状态只有毫秒级，如何在这一瞬间捕捉它的结构变化，一直是国际上的技术难题。

为此，团队花了半年到一年时间攻克这一难关，通过冷冻电镜技术逐渐建立起Nav1.6蛋白的纯化和结构解析体系。“有了高质量的分子结构，后续的研究才能不断推进。”范潇说，相关研究已发表于美国《国家科学院院刊》。

随着技术体系逐渐成熟，团队开始围绕Nav1.6开展一系列研究，在结构数据分析、多肽类毒素机制研究、神经离子通道活性记录和功能验证等方面，逐渐形成了完整的研究链条。

2025年6月，团队将论文投至《自然》。审稿过程历经4轮，耗时近1年。而这项研究在正式发表前，就已在深圳医学科学院牵头建设的“浪淘沙”预印本平台上提前公布，并在该领域引发广泛讨论。“科学研究应该鼓励同行之间互相评议和交流。”范潇说。

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为新药研发带来新思路

这项研究的顺利推进，离不开研究团队之间学科交叉、高度互补的合作模式。

范潇擅长冷冻电镜方法学和结构解析；黄健有药物设计和功能验证的背景；论文共同通讯作者、清华大学生命科学学院助理研究员靳雪芹则长期从事电生理研究，负责功能验证实验。

更有意思的是，他们的合作从国外延续到了国内。2024年9月，黄健回国加入深圳医学科学院。2025年8月，范潇也决定回国，与黄健成为同事。“刚回国时，我的实验室还没有完全建好，就是借用黄老师的实验空间去和学生们一起推进实验。”范潇笑着回忆。

研究背景的互补让合作变得格外顺畅。“我们很少有真正意义上的分歧，更多时候是通过不同的视角来理解同一个科学问题，给研究带来更多新的思路。”黄健说。

谈及研究意义，范潇介绍，Nav1.6是治疗癫痫的重要靶点，而3种毒素展现出的高度亚型选择性为药物设计和研发提供了新思路。“3种毒素具有3种完全不同的作用位点和方式，未来可能针对不同疾病设计更加精准的药物调控分子。”

“这项研究也给我们带来启示——自然界中存在的毒素分子，不仅仅是生物本身的‘武器’，更有可能为治疗疾病的药物研发带来新思路。”黄健表示，目前团队正基于这些复合物结构，进一步开展靶向钠通道调节剂的理性设计与优化，期待为癫痫、疼痛等相关疾病的治疗提供新思路。