Nature | 李明/张燕团队合作揭示CRISPR-Cas调控细菌先天免疫的新范式

在微生物界长达数十亿年的细菌— 噬菌体 博弈中，细菌演化出种类繁多的抗噬菌体 免疫 系统，涵盖限制修饰、流产感染及适应性CRISPR–Cas系统等。此类“免疫武器”常成簇分布于基因组上的防御岛（defense island）。在高等生物中，适应性（获得性）免疫与先天免疫之间存在复杂的协同调控关系，但在原核生物中，相关分子机制迄今鲜有系统报道。

2026年7月22日，中国科学院微生物研究所李明团队与密歇根大学 安娜堡分校张燕团队合作， 在Nature上 发表题为CRISPR–Cas regulates expression of embedded anti-phage defence systems的研究论文 。该研究发现CRISPR-Cas系统不仅是精准猎杀噬菌体DNA的"狙击手"，更是统筹先天免疫系统的"指挥官"。CRISPR–Cas系统通过 利用 一类新型调控性 非编码 小RNA（crlRNA），对 嵌入在Cas 操纵子内部的 多种先天免疫系统实现转录水平的精细调控，从而达成适应性免疫与先天免疫之间的紧密协同。在该调控模式下，当CRISPR免疫系统正常运行时， Cascade-crlRNA复合物会结合至 先天免疫系统 的启动子区域，抑制转录维 持基础表达水平，两者协同抵御多种噬菌体侵染，同时避免因先天免疫过度激活而导致的细菌生长负担，并防止对有益质粒的排斥效应；而当CRISPR免疫系统 突变失活，或 被噬菌体携带的抗CRISPR（anti-CRISPR）蛋白破坏时，先天免疫系统 因转录抑制被解除而 呈现爆发式表达，使菌体进入“战时”紧急状态，以牺牲宿主生长适应性为代价，产生高水平的先天免疫应答。

研究团队通过生物信息学分析，在I-C型CRISPR–Cas系统的 cas3 基因与Cascade操纵子（ cas5c-cas8c-cas7c ）之间，鉴定出二十余种已知或新型的防御系统及防御基因簇，其中包括Sir2 - HerA（又称Nezha）、Gabija、IV型Thoeris等已被广泛研究的抗噬菌体防御系统。为探究这些防御系统选择性嵌入CRISPR基因簇内部的缘由，研究团队在上述防御系统的下游均 发现 一段保守的“孤立CRISPR重复单元（SRU）”，该单元由类间隔序列（ΨS）及其两侧的类重复序列（ΨR1、ΨR2）组成，并可加工产生一类非经典crRNA——即crlRNA。此类crlRNA充当“调控开关”功能：其与对应防御系统启动子区域存在部分互补配对，且靶序列旁侧具有经典的5′-TTC-3′ PAM基序。 据此， crlRNA可引导Cascade效应复合物结合至防御系统的启动子区，通过空间位阻效应干扰转录起始过程，从而将防御系统维持于低水平基础表达状态。

为验证受CRISPR-Cas调控的防御系统是否具备可检测的抗病毒能力，研究团队以Sir2 - HerA为例，将Cas-Sir2-HerA基因座整合至 天然宿主 脑膜炎奈瑟菌（ Neisseria meningitidis ）基因组中。结果显示，被抑制的Sir2 - HerA在天然环境下保留 微弱的基 础抗病毒活性， 对 丝状噬菌体MDAΦ的感染 提供一定程度的防护 ，并 可 加速清除感染细胞内的噬菌体。 此外，CRISPR-Cas与 Sir2 - HerA 等先天防御系统可分别抵御不同类型的噬菌体，两者协同显著扩宽了防御谱。

该调控体系更为精妙之处在于其“应急解除”机制。噬菌体常编码 anti- CRISPR（Acr）蛋白以突破细菌CRISPR免疫屏障。研究团队发现，AcrIC9等多种I-C型Acr蛋白 在 通过抑制Cascade复合物功能 来突破CRISPR免疫时 ， 也 解除 CRISPR-Cas 对 天然 防御系统的转录抑制。防御系统Sir2 - HerA的爆发式表达使细菌防御能力大幅增强——原本 通过攻破CRISPR屏障来 成功感染的噬菌体 ，被补偿的天然防御 完全阻断。

然而， 先天免疫 系统的 高 表达伴随着显著的适应性代价。 我们的结果表明 Sir2 - HerA的过度激活可大量消耗细胞内NAD⁺，导致严重生长缺陷；而“Wukong”系统的高表达则引发细胞内质粒的大量清除，阻碍有益基因的水平转移。 此外，奈瑟菌等 竞争实验明确显示，持续 高 表达 的 Sir2 - HerA的菌株在传代过程中迅速被正常菌株所淘汰。

此调控系统的核心逻辑在于：当CRISPR适应性免疫正常运作时， 先天 免疫维持低活性状态，以最大限度降低对宿主的负面影响；一旦适应性免疫被噬菌体攻破， 先天 免疫则立即“火力全开”，以牺牲部分 适应 度为代价，守住最后防线。此种“一方失守、另一方补位”的调控模式，与真核生物中的“ Guard hypothesis（守卫假说）”形成了跨越生命界的呼应 ，构成了原核生物 层级 免疫网络的重要机制。

图1. CRISPR-Cas和CRISIS系统的协同防御模型

综上所述，该研究不仅在原核生命层面首次提出了两类免疫系统相互协同与守卫的理论框架，而且基于该原创理论建立了新型免疫系统的高效发掘路径，并系统鉴定出二十余种新型免疫元件，包括原核Caspase蛋白酶、新型核酸酶等。上述新元件的发现，不仅为深入理解高等生物先天免疫的调控机理提供了新知识与新工具，亦有望为底层分子技术的创新、 以及噬菌体疗法的优化， 供给关键元件资源 和设计策略 。

中国科学院微生物研究所特别研究助理舒宪、王锐 （现农业农村部成都沼气科学研究所特聘研究员） 、密歇根大学 中级研究员 周旭飞 （即将入职中国科学技术大学生命科学与医学部担任特任教授，课题组现诚邀特任副研究员 、 博士后及博士生加入） 和中国科学院微生物研究所特别研究助理程飞跃 （现内蒙古大学研究员） 为该论文的共同第一作者，微生物所李明研究员和密歇根大学 安娜堡分校 张燕教授为该文章的共同通讯作者。

中国科学院微生物研究所李明 课题组 长期专注于CRISPR-Cas等微生物免疫系统的研究 ， 近些年 以通讯作者（含共同）在Nature、 Science 、 Vita、Cell Host ＆ Microbe 、Nat Chem Biol等期刊发表SCI论文 十余篇 。课题组长期招收 助理研究员 、 博士 后及博硕士研究生，欢迎联系。

https://doi.org/10.1038/s41586-026-10833-9

制版人： 十一

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