Diabetes｜殷峻团队揭示β-羟基丁酸经GPR109A调控肠道和肝脏糖转运，改善1型糖尿病糖代谢的新机制

1 型糖尿病以胰岛 β 细胞破坏和绝对胰岛素缺乏为主要特征。尽管胰岛素制剂、血糖监测技术和治疗模式不断进步，许多患者的血糖控制仍不理想。酮体，尤其是 β- 羟基丁酸（ β-hydroxybutyrate ， 3HB ），既是脂肪酸氧化产生的重要能量底物，也具有代谢信号分子的作用。在胰岛素严重缺乏时，酮体过度生成和蓄积是糖尿病酮症酸中毒的重要代谢特征。然而，在非酸中毒状态下， 3HB 是否参与 1 型糖尿病的葡萄糖稳态调节，其具体作用及分子机制尚未得到充分阐明。

近日，上海交通大学医学院附属第六人民医院殷峻教授团队在国际糖尿病期刊 Diabetes 发表题为β-HydroxybutyrateImproves Glucose Metabolism inStreptozotocin-Induced Type 1 Diabetes by Inhibiting Gut and Liver Glucose Transporters via GPR109A的研究论文。该研究发现，3HB可通过激活GPR109A，抑制肠道和肝脏糖转运蛋白的异常表达，减少肠道糖吸收和肝脏糖摄取，从而改善链脲佐菌素（ streptozotocin ， STZ ）诱导的1型糖尿病小鼠血糖及糖原性肝病。研究揭示了3HB作为代谢信号分子参与葡萄糖稳态调控的新机制。

从临床 观察 发现血糖与血酮的反向变化

团队首先在人群研究中观察到，在低碳水化合物饮食干预期间，内源性胰岛素缺乏糖尿病患者的空腹血糖下降与血酮升高呈显著负相关。进一步通过连续血糖监测和连续血酮监测发现，血糖和 血酮在全天 范围内呈现显著的反向波动趋势。这一结果提示，在非酮症酸中毒状态下，适度升高的酮体可能参与葡萄糖稳态调节。

由于人群观察只能提示相关性，研究团队进一步在动物模型中验证 3HB 是否直接参与这一过程。

3HB 改善 1 型糖尿病小鼠的糖代谢

研究团队 对 STZ 诱导的 1 型糖尿病小鼠给予口服 3HB 干预。结果显示， 3HB 可显著降低糖尿病小鼠的空腹血糖和随机血糖，并改善腹腔葡萄糖耐量和口服葡萄糖耐量。其中， 3HB 对口服葡萄糖耐量的改善更为明显，提示肠道可能是其发挥代谢调节作用的重要部位之一。

与此同时，上述血糖改善并未伴随体重、摄食量、血脂及相关激素水平的显著变化，提示 3HB 的降糖效应不能归因于 摄食 或全身激素水平改变。

3HB 协同抑制肠道糖吸收和肝脏糖摄取

STZ 诱导的糖尿病小鼠不仅表现为高血糖，还出现明显的肝肿大、肝糖原异常蓄积及血清转氨酶升高，呈现糖原性肝病特征。 3HB 干预后，小鼠肝脏体积和重量下降，肝细胞内糖原异常沉积明显减少，肝功能指标亦得到改善。

PET/CT 成像显示， 3HB 可同时降低肠道和肝脏对 ¹⁸F-FDG 的摄取。进一步检测发现，糖 尿病小鼠肝脏 GLUT2 和 GLUT5 ，以及小肠 SGLT1 、 GLUT2 和 GLUT5 的表达均明显升高，而 3HB 干预可显著抑制这些糖转运蛋白的异常表达。同时， 3HB 还调节肝脏糖原合成与分解相关信号，减少肝脏糖摄取和糖原过度沉积。

这些结果表明， 3HB 可通过肠 — 肝协同作用改善糖代谢：一方面抑制肠道糖转运和吸收，减少进入循环的外源性糖负荷；另一方面降低肝脏糖摄取及糖原异常蓄积，从而共同改善高血糖和糖原性肝病。

3HB 通过 GPR109A 发挥代谢调节作用

为进一步明确 3HB 的分子机制，研究团队发现， 抑制 3HB 受体 GPR109A 后， 3HB 对糖转运蛋白表达和葡萄糖摄取的抑制作用均显著减弱。进一步研究显示， 3HB 的作用与 GPR109A 介 导的 PI3K/AKT/mTOR 信号通路抑制有关。由此，研究团队提出了 “3HB—GPR109A—PI3K/AKT/mTOR— 糖转运蛋白 ” 这一新的代谢调节通路。

研究意义

研究结果提示， 3HB 不仅是能量代谢产物，还可作为代谢信号分子参与葡萄糖稳态调节。这一发现拓展了人们对酮体生理功能的认识，也为理解胰岛素缺乏状态下的代谢适应机制及糖原性肝病的发生发展提供了新的研究视角。

上海交通大学医学院附属第六人民医院内分泌 代谢科 殷峻教授为论文通讯作者。博士研究生李少博 （ 现为河南科技大学第一附属医院内分泌 代谢科 医师 ） 和王菁婕为论文共同第一作者。研究生辛春晓、董奕伶、谢安琪，以及上海市第八人民医院内分泌 代谢科宋静 、万静医师为论文共同作者。

原文链接：https://doi.org/10.2337/db25-1115

制版人：十一

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