【JACS】德国雷根斯堡大学Reiser：光催化硝基烷烃脱硝基偶联合成烯烃

导读

近日，德国雷根斯堡大学Oliver Reiser教授报道了一种光催化策略：通过氧化简单且未经预先官能化的硝基酸盐，生成α-硝基烷基自由基，继而加成至另一分子硝基酸盐，再经双脱硝过程，最终获得烯烃产物。该转化充分利用了硝基烷烃亲核性与亲电性的双重反应特性。此外，该合成方法具有良好的可放大性，并通过合成具有药物相关性的康布斯他汀和木脂素型骨架，展示了其实用价值。相关成果发表于J. Am. Chem. Soc.（DOI：10.1021/jacs.6c06459）。

成果

烯烃是天然产物和合成分子中最普遍的结构单元之一，其高效构建一直是有机合成的核心课题。经典烯烃化方法依赖于羰基化合物的活化。McMurry偶联虽能直接偶联两分子羰基化合物，但苛刻的强还原条件使其官能团兼容性严重受限。另一方面，硝基烷烃作为廉价易得的大宗化学品，兼具亲核（硝基酸盐离子）和自由基（α-硝基烷基自由基）双重反应性，但其直接光催化活化。在此，作者报道了首例Ru(bpy)₃Cl₂光催化下，简单硝基烷烃经直接氧化生成α-硝基烷基自由基，继而与另一分子硝基酸盐发生加成、并经双脱硝过程构建C=C键的通用方法。该策略以硝基酸盐为唯一的碳源，形式上实现了硝基烷烃到烯烃的整体转化，在概念上对McMurry偶联构成有力补充（图1）。

（图1，来源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者对均偶联反应条件进行优化，以2-硝基丙基苯（1a）为模型底物，发现标准反应条件为：2 mol% Ru(bpy)₃Cl₂、1 equiv DBU、MeCN溶剂、455 nm LED、室温反应3小时。随后对其底物进行拓展（图2）。其中，苄基二级硝基烷烃（2a–2q）收率为80–99%，E/Z为1.1–1.8:1。反应对官能团兼容性较广。与传统McMurry偶联反应不同的是，可还原基团如氰基（2o）和酯基（2p）在反应条件下也安然无恙。另外，二苯乙烯类（2r–2v）底物立体选择性发生逆转，Z/E比可达>20:1，这些源于反应条件下的光致异构化。脂肪族及官能团化底物（2w–2ze）底物均顺利转化，收率中等至优良。

（图2，来源：J. Am. Chem. Soc.）

作者在图3A展示关键立体化学调控。无催化剂条件下，仅经光照即可发生偶联，得到trans-2s为主（E/Z = 4.8:1），源于硝基酸盐直接光激发。在标准催化条件以cis-2s为主（E/Z = 1:19），证明催化剂加速了光致异构化平衡。图3B中的动力学监测显示：将trans-二苯乙烯置于标准反应条件下，E/Z比随时间单调递减，最终趋近于Z-富集平衡态，证实了光催化异构化路径的存在。这一发现为Z-选择性烯烃合成提供了简便的立体化学调控手段。

（图3，来源：J. Am. Chem. Soc.）

交叉偶联策略的实现是该方法的核心突破之一。在过量2-硝基丙烷（6 equiv）存在下，各类结构不同的硝基烷烃可高效交叉偶联，得到非对称烯烃（3a–3p），收率中等至优良（图4）。

（图4，来源：J. Am. Chem. Soc.）

从三甲氧基溴苯出发，经Pd催化与硝基甲烷交叉偶联得到硝基甲基苯中间体1zf。再经标准均偶联条件得到Z-dehydrobrution A（5），两步总收率80%，Z/E = 95:5。而传统路线需多步合成且只能得到顺反混合物。1zf与1zg经交叉偶联得到TBS保护的Combretastatin-A4（6），三步总收率81%，Z/E = 94:6。

Combretastatin-A4是临床验证的微管蛋白聚合抑制剂，仅顺式异构体具有高结合亲和力。相比经典HWE烯烃化路线，该方法具有显著优势（图5A）。目标烯烃9若通过烯烃复分解合成，需要7与8的交叉复分解。本方法从1p与1q出发，交叉偶联以74%收率得到9，末端烯烃不受影响，展示了本方法在官能团选择性方面的独特优势（图5B）。

（图5，来源：J. Am. Chem. Soc.）

多重实验证据支撑了清晰的六步机理循环（图6）。EPR图谱中自由基捕集确证α-硝基烷基自由基作为关键中间体。电化学证实Ru(II)*到硝基酸盐的单电子氧化热力学可行。UV-vis和Stern–Volmer荧光淬灭确认硝基酸盐是SET的直接对象，而非中性硝基烷烃。交叉实验证明硝基酸盐是C–C键构建的直接亲核伙伴。最后，DFT计算从能量角度合理化了整个催化循环，包括关键中间体硝基自由基阴离子二聚体的可行性和双脱硝过程的热力学驱动力。

（图6，来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结

总而言之，Reiser提出的伯、仲硝基烷烃的均偶联与交叉偶联策略，为合成多样化的烷基-及芳基-取代烯烃提供了一条官能团兼容性广泛的路径。与传统的McMurry偶联不同，该方法可兼容多种可还原官能团，从而直接获得以往难以合成的烯烃产物。特别是，该策略成功实现了具有高顺式选择性的二苯乙烯类药物前体的合成。机理实验支持了这一独特的反应路径，证实了在温和条件下从未经修饰的硝基烷烃原位生成α-硝基烷基自由基的过程。因此，作者预期这一烯烃合成方法的进步将在合成化学领域获得广泛应用，为药物研发中复杂分子骨架的高效构建提供有力工具。

论文信息

Photocatalytic Denitrative Homo- and Cross-Coupling of Nitroalkanes toward the Synthesis of Alkenes

Max Dietel, Mangish Ghosh, Hendrik Paps, Zen Shimizu, Jonas Scholl, Michael Andreas Gruber, and Oliver Reiser*

J. Am. Chem. Soc.2026, https://doi.org/10.1021/jacs.6c06459

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