浙江
2026年7月21日，《自然·纳米技术》在线发表了一项由 南开大学黄兴禄/刘艺锦和 河北工业大学王晖团队共同完成的题为《Computationally guided design of bioactive nanostructures for targeted clearance of amyloid-β aggregates in Alzheimer's disease》的研究。该研究设计了一种名为Aβ3FTn^Au的蛋白-金杂化纳米结构，能跨越血脑屏障并特异性地与脑内淀粉样蛋白聚集体结合，在转基因小鼠中有效清除了病理斑块并恢复了受损的认知能力。
研究团队将计算生物学方法引入纳米材料设计流程，他们从已有文献中筛选出20个报道具有Aβ结合能力的肽段，通过AlphaFold 2预测了融合肽段后的铁蛋白变体结构，并利用Rosetta的FlexPepDock模块进行了分子对接模拟。综合能量打分和界面质量分析后，编号为Aβ3的肽段展现出最优的结合潜力，后续酶联免疫吸附实验也验证了这一计算预测的可靠性。团队将Aβ3肽段通过柔性连接子融合到人重链铁蛋白的N端，利用自组装技术获得了表面展示靶向肽的铁蛋白纳米笼。在此基础上，他们利用铁蛋白内部空腔的三重对称通道原位生长了金纳米片，透射电镜和X射线光电子能谱分析确认了金的成功负载和价态变化。硫黄素T荧光实验显示，不含金元素的Aβ3FTn对预形成的Aβ纤维几乎没有解聚活性，而负载了金纳米片的Aβ3FTn^Au却能解聚约91%的纤维。
为了阐明金纳米片与Aβ纤维相互作用的分子细节，研究团队解析了Aβ3FTn^Au的高分辨率晶体结构（分辨率1.99 Å）。结构信息显示，铁蛋白三重对称通道内的H118、T122和C130三个残基负责配位稳定金原子。分子对接分析将金簇的结合位置定位在Aβ的Met35残基附近。他们随后构建了两个突变体系加以验证：将铁蛋白上的三个配位残基全部突变为丙氨酸后，金负载量降低至野生型的55%，解聚活性也同步下降；将Aβ的Met35突变为丙氨酸后，微量热泳动实验测得的结合亲和力显著减弱，斑点印迹实验也证实突变后的Aβ纤维对Aβ3FTn^Au的解聚作用表现出明显的抵抗。
研究团队进一步评估了该材料的体内靶向能力和治疗效果，给5×FAD转基因小鼠静脉注射Cy5标记的Aβ3FTn^Au后，6小时时的脑部荧光成像显示该材料在脑内显著富集，并且光片显微镜的三维重构结果表明其已从血管外渗至脑实质中，外渗体积占比从2小时时的8.1%上升至6小时时的55.6%。经过40天共10次给药治疗后，行为学测试的结果显示，Aβ3FTn^Au治疗组在Y迷宫中的自发交替率从对照组的约50%恢复至约70%，新物体识别实验中的识别指数在2小时和24小时测试阶段均显著高于磷酸盐缓冲液对照组。脑组织生化分析证实海马和前额叶皮层中的不可溶Aβ水平出现明显下降，免疫组化定量显示斑块覆盖面积较对照组减少了七成以上。长时程增强记录显示治疗组场兴奋性突触后电位的斜率得到显著恢复，高尔基-科克斯染色则显示树突棘密度在治疗组中明显高于未经治疗的模型小鼠。
随后团队的单细胞RNA测序分析为理解这种修复背后的细胞机制提供了线索。他们从海马组织中捕获的48346个细胞被注释为七个主要细胞类型，5×FAD小鼠中神经元比例略有下降而小胶质细胞大幅扩增，经过Aβ3FTn^Au治疗后这两项指标均趋近于野生型水平。对小胶质细胞进行亚群细分后发现，疾病相关小胶质细胞在模型小鼠中显著富集，治疗后则明显减少，同时稳态小胶质细胞的比例有所回升。这些小胶质细胞活化状态和信号网络的变化，连同斑块清除和突触修复的观察结果，共同勾勒出Aβ3FTn^Au通过重塑病理微环境来间接保护神经元功能的完整图景。
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