上海
区别于侧链修饰，其通过扩环、缩环、原子替换直接改造环骨架电子与空间结构。2H-氮杂环丁烯含环内 C=C 双键、环张力大，易与氮宾发生环加成开环重排，是骨架编辑理想前体。通过开发高价碘/氨水温和体系，仅 10 分钟实现 4→5 氮插入扩环，可高效合成咪唑、1,3,5-三嗪、卤代嘧啶。
前期，砌块化学基于Ben W. Joynson and Liam T. Ball 的综述，介绍应用于芳香杂环相互转化的。
4→5氮插入骨架编辑
咪唑五元氮杂环是公认优势母核，作为药物/催化领域的 “明星杂环”，应用覆盖医药、功能材料、有机催化三大领域。
全球多个课题组已开发氮宾介导 N 原子插入扩环：Morandi团队实现吲哚、芳杂环氮插入扩环；Ghiazza 团队将吡啶 6 元环扩环为 7 元 1,2-二氮杂䓬。
但目前尚无成熟温和方法，从张力四元不饱和氮杂环2H-氮杂环丁烯直接插入氮原子、一步扩环合成咪唑。
反应条件
以标准底物 1a 为模板进行条件优化，该反应原料可通过市售砌块N-Boc-3-氮杂环丁酮进行合成，经Pd 催化 Suzuki 路线、无金属 Zweifel 路线两条路线进行芳基化/杂芳基化。DOI: 10.1021/acs.orglett.7b02847
最优条件
在 PIFA（三氟乙酸碘苯）存在下，在 0oC，TFE 溶剂（0.5 M）下使用 7M 氨的甲醇溶液（8.6 当量 NH3），反应 10 min，以 87% 的分离产率形成预期产物 2a。
底物适用范围
直接扩环
底物耐受炔基、吲哚、喹啉、羟基、酮羰基等官能团；
局限：2 位无取代简单底物完全不反应，无法直接得到 4-单取代咪唑。
2-硅基/2-羧基氮杂环丁烯
2 位 TMS 硅基/羧酸取代底物扩环后，在碱性甲醇体系自发脱硅/脱羧，生成 2 位无取代咪唑，兼容芳基、烷基、炔基底物，炔基底物收率高达 98%。
拓展应用
双扩环：合成 1,3,5-三嗪
一锅两步直接双扩环：咪唑 C=C 双键再次插入氮宾，选择性加成 C=C 而非 C=N，专一得到对称 1,3,5-三嗪（无非对称 1,3,4-三嗪异构体），但收率偏低；
改良路线：先扩环得到 N-Boc 咪唑，脱保护后采用 Sharma 氮插入条件，三嗪 7a 收率提升至 60%。
衍生化应用
以溴/氯二卤卡宾对咪唑进行 C 插入 4→6 扩环，高效构建 5-卤代嘧啶；
合成转化：溴代嘧啶 8b 与硼酸三嗪衍生物发生 Pd 催化 Suzuki 偶联，多环杂芳烃产物 9 收率 80%，证明该方法产物可用于复杂多氮杂环组装。
吡啶→哒嗪骨架编辑
以为亲电氮源，mCPBA为氧化剂，两步反应实现吡啶向哒嗪转化的骨架编辑，其方法操作简单、条件温和，底物范围广且能兼容复杂药物分子，为杂环化学空间拓展及药物后期优化提供了全新工具。
C→N原子交换
用N原子替换芳环C（C→N）是先导化合物分子设计常用方法，但缺乏常用的实验室合成途径。近五年，C→N 原子转换合成方法被广泛研究，汇总介绍仅替换环上单原子、不发生骨架扭转、不额外引入多余残基取代的骨架编辑反应。
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