上海
近日，南京中医药大学医学院、附属南京医院林炜教授团队、复旦大学基础医学院吕亮东教授团队与浙江大学医学院冯钰教授团队合作在Nature Communications发表题为MolecularbasisofDosR-dependent transcription activation inMycobacterium tuberculosis的研究论文。该研究解析了结核分枝杆菌休眠调控因子DosR与休眠基因启动子DNA及RNA聚合酶的转录激活复合物的冷冻电镜结构，揭示了DosR在缺氧、一氧化氮等应激条件下启动休眠的关键转录调控机制，为深入认识结核分枝杆菌胞内逆境存活机制及潜伏感染奠定了基础。
结核分枝杆菌是结核病的致病菌，为兼性胞内寄生菌，可被巨噬细胞吞噬后定植于机体肉芽肿内，引发无症状潜伏感染，是结核病易复发、难根治的重要触发因素之一。肉芽肿低氧微环境是诱导结核分枝杆菌进入低代谢休眠状态的关键诱因，休眠菌株耐药性极强，现有治疗手段难以起效，因此解析其休眠机制、研发靶向潜伏感染的新型治疗策略，是全球结核病研究的重点与难点。转录调控是病原菌适应宿主微环境、完成生理状态转换的核心机制，由保守RNA聚合酶与多种转录因子调控。结核分枝杆菌DosS/DosT-DosR双组分系统是低氧应答与休眠调控的核心模块，其中DosR可感知宿主缺氧、营养匮乏等胁迫信号，调控近50个缺氧存活、休眠发育等功能基因，介导菌株代谢重编程与休眠转化。目前，DosR介导的转录调控分子机制尚不明确，该瓶颈大大制约了抗结核靶向药物研发，破解其机制可为结核病潜伏感染精准防治提供重要理论与靶点支撑。
图： 结核分枝杆菌DosR依赖型转录激活调控结构与机制模型
该研究运用冷冻电镜技术，解析了功能状态的含全长蛋白DosR的DosR依赖型转录起始激活复合物（DosR-TAC）的高分辨率结构，并通过多种体内外功能实验验证揭示了其关键分子调控机制：在DosR-TAC中，两个DosR单体同时通过N端接收结构域（DosR_REC）、C端DNA结合结构域（DosR_DBD）的α10螺旋发生对称二聚化，形成功能性DosR二聚体，精准识别并结合缺氧应激启动子DNA；DosR的多个保守结构域与RNA聚合酶的σAR4、αCTD、αNTD等关键结构域发生多种相互作用，招募RNA聚合酶并稳定DosR-TAC结构，高效促进下游休眠相关基因转录；而且，结核菌毒力菌株与无毒力菌株DosR同源蛋白的结构比对也进一步揭示了菌株差异linker区域在DosR激活调控及休眠存活调控中的重要意义。该研究揭示了DosR通过构象重排、二聚化特异识别启动子DNA并招募RNA聚合酶协同调控下游休眠基因转录的核心分子机制，系统性提出了“变构激活-招募”的转录激活机制模型。
南京中医药大学林炜教授、史婧副教授，复旦大学基础医学院吕亮东教授，浙江大学医学院冯钰教授为共同通讯作者；南京中医药大学史婧副教授、博士生冯贞贞、硕士生黄怡荣以及复旦大学基础医学院硕士生王以欣为共同第一作者。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-75252-w
制版人：十一
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