江苏
导语
近日，三峡大学生物与制药学院天然产物研究与利用湖北省重点实验室报道了一种可控路易斯碱催化三组分发散多米诺反应。相关成果发表在Organic Letters上（DOI: 10.1021/acs.orglett.6c02756）。该方法以二噁唑酮、MBH酯、醇或胺类化合物为底物，利用叔胺（三乙胺）双重亲核催化特性，可同步活化MBH酯并引发Lossen重排，高效合成功能化氨基甲酸酯；以伯/仲胺为底物时，可通过阻断型Lossen重排反应，原位捕获开环中间体，精准构建O-氨基甲酰基羟肟酸酯类化合物。
背景及出发点
功能化的N-取代氨基甲酸酯与O-氨基甲酰羟肟酸酯是天然产物及各类生物活性分子中关键的结构单元 (Scheme 1a)。基于作者团队在可控性多组分反应方面的研究基础 (Org. Lett.2022, 24, 3712.; Org. Lett.2024, 26, 7576.; Org. Lett.2024, 26, 10651.; Chem. Commun.2025, 61, 15433.; Org. Lett.2026, 28, 7698.)，作者开发了一种新型合成策略，实现上述两种不同骨架结构的可控性合成。在经典的Lossen重排反应条件下，二噁唑酮类化合物在酸或碱作用下会发生亲核反应，生成完全重排的加合物X(Scheme 1b)。文献报道的高活性开环中间体VII极易发生N–O键断裂并释放二氧化碳，快速转化为异氰酸酯VIII；该中间体未质子化前极易被亲核试剂捕捉，生成双组分加成产物X。如何抑制这类高活性中间体的重排，同时通过一锅反应直接完成酰胺N位官能化，是长期存在的合成技术瓶颈。针对这一难题，作者开发了全新中间体捕获策略 (Scheme 1c)：吸电子叔铵基团具备优良离去性能，可在经典Lossen重排路径中作为离去单元，再经亲电、亲核试剂分步捕获得到产物XI；而给电子伯/仲胺离去能力较弱，可优先作为亲核试剂稳定开环中间体，最终捕获生成阻断型Lossen重排加合物XII。另一方面，MBH酯已被公认为多功能构建单元，可参与多种反应。作者团队以MBH酯为底物也进行了一系列研究（Chem. Commun.2024, 60, 6773.; Org. Lett.2025, 27, 11503.; Chem. Commun.2026, 62, 8013.; Org. Lett.2026, 28, 1661.）。依托上述设计思路与研究基础，作者首次构建路易斯碱可控催化三组分多米诺反应体系，以二噁唑酮、MBH酯、醇或胺类底物为原料，一步高效制备N-取代氨基甲酸酯与O-氨基甲酰异羟肟酸酯（Scheme 1d），为两类重要含氮羰基化合物提供简便高效的合成新途径。
Scheme 1. 代表性分子与本论文设计策略（图片来源 Org. Lett. ）
图文解析
为研究三组分多米诺反应的机理，作者设计了多项对照实验（Scheme 5）。当向反应体系中加入20 mol%的Et₃N时，Lossen重排产物9a以52%的收率获得（Scheme 5a，eq. 1）；而未添加Et₃N时则未检测到任何产物。进一步实验表明：在催化性Et₃N存在下，化合物9a与MBH酯2d发生反应可生成目标产物4u；若不添加Et₃N，则该转化无法进行（Scheme 5a，eq. 2）。这一结果不仅证实了Et₃N在反应体系中的催化作用，更凸显其对反应路径选择性的显著影响。另一方面，使用苄胺5a作为亲核试剂时，无论是否添加PPh₃，均可通过阻断型Lossen重排获得目标产物10a，收率达92%（Scheme 5b，eq. 1）；但PPh₃对于10a与MBH酯2a的反应不可或缺——在PPh₃存在条件下，目标加成物6a的收率为74%，而无催化剂时仅达10% （Scheme 5b，eq. 2）。综合上述对照实验结果可知：这两种三组分反应均通过亲核试剂对二噁唑酮1a进行初始亲核开环反应实现，且开环中间体VII的稳定性决定了反应路径（Scheme 5c）。显然，向化合物1a中加入Et₃N会生成三级铵阳离子中间体VII’’，且该中间体的稳定性远低于加入伯胺或仲胺时形成的中间体VII’。在标准反应条件下，N–O键会被缺电子的三乙基铵阳离子极化，并易发生反应。
Scheme 5.控制实验（图片来源Org. Lett.）
基于对照实验数据，以及二噁唑酮类化合物、MBH酯、醇或胺之间公认的反应机制，作者进一步构建了完整的双路径反应机理（Scheme 6）。当Et₃N作为催化剂时，二噁唑酮1发生开环反应生成中间体VII’’；该中间体在重排形成异氰酸酯VIII之前会迅速释放二氧化碳和三乙胺。将醇加成到化合物VIII中可得到化合物9。此外，Et₃N可引发对MBH酯2的亲核进攻，生成中间体2’和叔丁氧基负离子，并同时释放二氧化碳；随后在叔丁氧基负离子存在下，中间体2’被化合物9捕获，生成中间体11，经消除反应后得到目标产物4并再生Et₃N。在路径B中反应遵循阻断型Lossen重排转化路径，伯胺或仲胺可对二噁唑酮1进行亲核攻击，生成化合物10；同样，经膦活化的中间体2’可与化合物10反应生成中间体12；随后通过相同的消除步骤得到目标产物6，并同步再生PPh₃。
Scheme 6.可能的反应机理（图片来源Org. Lett.）
总结
总之，该团队开发了一种可控的路易斯碱催化的三组分Lossen重排反应或阻断型Lossen重排反应。值得注意的是，对催化剂和亲核试剂进行精确调控，能够有效调节开环Lossen重排中间体的稳定性，并进一步实现对反应路径的选择性控制。该反应提供的功能化骨架也为构建天然产物和药物分子的核心骨架提供了一条高效的合成途径。
上述工作得到了国家自然科学基金（22501156, 22207063）、111引智基地（D20015）、湖北省自然科学基金（2025AFD262, 2025AFB213）、以及湖北省中央引导地方科技发展资金项目（2025CSA093, 2024BSB016）的资助。
论文信息
Controllable Lewis Base-Catalyzed Three-Component Domino Reactions of Dioxazolones, Morita–Baylis–Hillman (MBH) Carbonates, and Alcohols/Amines
Jing Chen‡, Haojie Gao‡, Yong Chen, Xiaoxiao Qu, Dong Li*, Hui Yao, Linxuan Li, Zhong-Yan Cao, Jinkun Zhang*, Nianyu Huang*, Nengzhong Wang*
Org. Lett.2026, 28, DOI: 10.1021/acs.orglett.6c02756.
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