Nat Med | LAG-3，下一个突破口？——复发胶质母细胞瘤免疫治疗的新探索

撰文|咸姐

胶质母细胞瘤（GBM）是成人最常见且最致命的原发性脑恶性肿瘤，即便接受最大安全切除、积极放疗联合替莫唑胺化疗，患者中位生存期也仅约14个月，复发后治疗选择极为有限。以PD-1和CTLA-4为靶点的免疫检查点抑制剂已在黑色素瘤、肺癌等多种实体瘤中显著改善患者生存，然而，多项针对GBM的大型III期临床试验均未显示抗PD-1单抗（如nivolumab）单用或联合放化疗能为患者带来生存获益，提示GBM对现有免疫治疗存在独特的抵抗机制。这种抵抗与其高度免疫抑制性的肿瘤微环境（TME）密切相关——GBM中浸润的效应T细胞呈现严重的耗竭状态，并同时高表达多种共抑制性检查点分子，其中淋巴细胞活化基因-3（LAG-3，也称CD223）备受关注【1】。LAG-3可通过抑制CD4+效应T细胞增殖、削弱CD8+ T细胞的抗肿瘤细胞毒功能以及募集调节性T细胞来驱动免疫逃逸，其表达上调不仅与不良预后相关，还被认为是抗PD-1治疗获得性耐药的重要介导因素【2】。2022年公布的RELATIVITY-047试验在晚期黑色素瘤患者中首次证实，抗LAG-3单抗relatlimab联合nivolumab相比nivolumab单药可显著延长无进展生存期，使LAG-3成为继PD-1和CTLA-4之后第三个成功进入临床应用的免疫检查点靶点【3】。临床前胶质瘤模型数据亦提示该联合方案在GBM中可能有效。然而，LAG-3在GBM中的表达特征、其阻断治疗的安全性及免疫生物学效应尚缺乏系统的人体临床研究数据。

近日，来自美国斯坦福大学医学院的Michael Lim团队在Nature Medicine上在线发表题为Anti-LAG-3 with or without anti-PD-1 in recurrent glioblastoma: a phase 1 trial的文章，依托美国成人脑肿瘤联盟（ABTC）开展了一项开放标签、多中心的I期临床试验（ABTC 1501，NCT02658981），首次系统评估了抗LAG-3单抗relatlimab单药或联合抗PD-1单抗nivolumab在首次复发GBM患者中的安全性、耐受性、最大耐受剂量（MTD），并通过新辅助治疗窗口期设计深入探索了该联合方案对肿瘤微环境中免疫细胞浸润、基因表达谱、T细胞克隆扩增及髓系细胞空间分布的影响，旨在为后续确证性临床试验提供剂量依据和免疫学生物标志物线索。这一研究不仅是LAG-3靶向疗法在脑肿瘤领域的首次临床探索，也为理解GBM免疫治疗耐药机制和筛选潜在获益人群开辟了重要方向。

本研究共纳入46例经组织学确诊的首次复发GBM患者，所有入组者此前均接受过标准放疗及替莫唑胺治疗。试验采用序贯分配而非随机分组的设计，整体分为三个相互衔接的部分。第一部分为剂量递增阶段，目的是确定relatlimab单药的最大耐受剂量，共23名患者入组，接受从80mg到800mg的剂量爬坡，其中17例为术后单纯辅助治疗，6例在手术前接受了新辅助治疗。第二部分在单药最大耐受剂量确定后启动，评估relatlimab联合固定剂量nivolumab的安全性，同样纳入23名患者，relatlimab剂量从80mg递增至160mg，nivolumab则维持每两周240mg，该组包含16例辅助治疗和7例新辅助治疗患者。第三部分专门设立了一个新辅助窗口期，让患者在计划手术前十天左右接受单次给药，术后继续按原方案完成辅助治疗，从而有机会在手术标本中直接观察药物对肿瘤微环境的早期影响（图1）。

图1 ABTC 1501临床试验设计

安全性作为本研究的首要终点，其结果呈现出单药与联合治疗之间明显的差异。在relatlimab单药治疗的23例患者中，未观察到任何剂量限制性毒性（DLT），3到4级治疗相关不良事件的发生率更是为零，最常见的不良反应仅为疲劳和头痛，且多为轻度。相比之下，联合治疗组6例患者（26%）发生DLT，包括脑水肿（2例，其中1例4级）、3级肌无力、高血压、晕厥和甲状腺炎各1例。基于上述数据，研究团队最终确定relatlimab单药的最大耐受剂量为800mg，而联合治疗的最大耐受剂量为160mg relatlimab + 240mg nivolumab。

在疗效评估方面，研究人员采用了改良的神经肿瘤反应评估标准，这一标准针对免疫治疗的特点设置了六个月的确证窗口，以区分真性进展与假性进展。虽然本研究中并未观察到任何一例经确认的部分缓解或完全缓解，但研究人员注意到一个极具临床意义的现象：部分接受联合治疗的患者在治疗初期出现持续或加重的强化病灶，随后在数月内观察到强化病灶近乎完全消退，并且这类患者往往伴随着较长的总生存期（OS）。与此相伴的是，假性进展在本研究中极为普遍，辅助单药组近半数患者、辅助联合组超过半数患者、乃至新辅助单药组大部分患者均出现了这一免疫治疗特有的影像学表现。虽然研究未预设疗效终点，但描述性生存分析提供了值得关注的信号：relatlimab单药组12个月OS率为34.8%，联合治疗组为52.2%；更为引人注目的是，46例患者中有4例OS超过24个月，且全部来自联合治疗组。新辅助联合组中位OS达16.7个月，优于其他组。作为描述性参考，ABTC既往II期试验中nivolumab单药治疗的12个月OS率仅22%，联合治疗组在数值上显示出潜在优势。值得一提的是，与接受relatlimab单药治疗的患者相比，联合治疗组的治疗持续时间更长，且该组中需要更换新治疗方案的患者人数更少。

为了深入理解药物的作用机制，研究团队利用手术标本开展了一系列免疫相关研究，其结果揭示了肿瘤微环境在靶向LAG-3治疗后发生的深刻变化。通过多重免疫荧光分析，研究人员发现新辅助relatlimab治疗，无论单药还是联合nivolumab，均显著增加了肿瘤内CD8阳性T细胞的浸润密度，联合治疗组尤为明显。这些新浸润的T细胞同时表达LAG-3和PD-1，符合耗竭性T细胞的表型特征。然而，CD8阳性T细胞的浸润程度与患者的总生存期并无显著相关性，提示T细胞数量的增加本身并不足以驱动有效的抗肿瘤免疫应答，T细胞的功能状态、克隆性及TME中其他细胞群体的协同作用可能更为关键。进一步对长期生存者与短期生存者的基线肿瘤标本进行基因表达谱分析，结果显示长期生存者的肿瘤在免疫治疗前就已经呈现出I型和II型干扰素信号通路的显著富集。同时，对3例接受新辅助联合治疗的患者进行了治疗前后配对样本的基因表达比较发现，治疗后与干扰素信号和抗原呈递相关的多个基因（包括CXCL9、CCL5、GZMA、STAT1以及多种HLA家族成员）呈现一致性的上调趋势，这提示新辅助治疗本身即可诱导肿瘤微环境向"炎症性"表型转化，可能为后续辅助治疗创造更有利的免疫应答条件。

T细胞受体（TCR）测序与空间蛋白质组学分析为上述发现提供了更为精细的佐证。在基线肿瘤组织中，长期生存者的TCR克隆性显著高于短期生存者，表明其肿瘤内存在针对特定肿瘤抗原的单克隆T细胞扩增，这通常反映了对特定肿瘤抗原的靶向性免疫应答。在一位长期生存者的外周血监测中，研究人员在仅接受2次免疫检查点抑制剂输注后就检测到了T细胞克隆的显著扩增，提示这些T细胞具有强大的增殖潜能和全身性的免疫激活能力。与此同时，通过多重离子束成像飞行时间质谱（MIBI-TOF）技术进行的空间分析揭示，长期生存者及接受新辅助治疗的患者肿瘤内呈现出丰富的髓系细胞群体，包括CD68+髓系细胞和激活状态的小胶质细胞，淋巴细胞尤其是B细胞呈现出聚集在血管周围的空间分布特征，形成了一种有利于免疫激活的解剖学结构。相反，短期生存者的肿瘤内缺乏小胶质细胞，却充斥着大量具有免疫抑制功能的CD163+髓系细胞。这些结果共同指向一个结论：relatlimab的疗效不仅依赖于T细胞本身，还高度依赖于抗原呈递髓系细胞的功能状态及其与淋巴细胞的协同作用。

综上所述，这项I期临床试验首次在复发GBM中验证了LAG-3靶向疗法的可行性与安全性，relatlimab单药安全性优异，联合nivolumab方案毒性可控且展现出优于历史对照的生存信号。更重要的是，研究揭示基线干扰素信号、T细胞克隆性及抗原呈递髓系细胞的存在可能是影响疗效的关键因素，为后续精准筛选患者和开展II期验证试验奠定了免疫学基础。

https://doi.org/10.1038/s41591-026-04475-7

制版人： 十一

参考文献

1. Liu, Y., Zhou, F., Ali, H., Lathia, J. D. & Chen, P. Immunotherapy for glioblastoma: current state, challenges, and future perspectives.Cell. Mol. Immunol.21, 1354–1375 (2024).

2. Harris-Bookman, S. et al. Expression of LAG-3 and efficacy of combination treatment with anti-LAG-3 and anti-PD-1 monoclonal antibodies in glioblastoma.Int. J. Cancer143, 3201–3208 (2018).

3. Tawbi, H. A. et al. Relatlimab and nivolumab versus nivolumab in untreated advanced melanoma.N. Engl. J. Med.386, 24–34 (2022).

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