Cancer Cell | 肿瘤源性GABA介导三级淋巴结构功能紊乱，诱发三级淋巴结构阳性肿瘤免疫治疗耐药

撰文|细胞工程师

免疫检查点抑制剂（ICIs）已在黑色素瘤、肾细胞癌和软组织肉瘤等多种癌症治疗中取得一定成效 ， 但仍有大量患者存在原发性免疫治疗耐药 。三级淋巴结构（Tertiary l ymphoid s tructures ,TLS）是肿瘤微环境中异位形成的功能性淋巴组织 ， 包含B细胞富集的淋巴滤泡和T细胞区 ， 其存在通常与免疫治疗的良好应答及患者预后改善相关 【1】 。 然而 ， 临床实践中观察到 ， 部分TLS阳性肿瘤患者依然对ICIs治疗无效 【2】 。 这种矛盾现象提示 ， TLS阳性肿瘤内部可能存在尚未揭示的免疫抑制通路 。

近日 ， 法国巴黎西岱大学Cordeliers研究中心 Wolf Herman Fridman 、 Catherine Sautès-Fridman 和 Ste´phane Oudard 领导的研究团队在 Cancer Cell 杂志上发表了题为 GABA promotes resistance to immunotherapy in patients with TLS-positive tumors 的研究论文 。 该研究系统整合多临床队列多组学 、 空间转录组 、 空间代谢组及体外功能实验 ， 证实肿瘤细胞分泌的γ-氨基丁酸（GABA）是驱动TLS阳性肿瘤 ICIs 耐药的关键代谢物 。 研究发现 ，肿瘤来源 GABA通过代谢重编程与 GABA B R 信号双重通路 ， 抑制TLS内B细胞增殖、成熟与抗体分泌 ， 导致TLS功能失调 。 反之 ， 阻断GABA合成可重塑 TLS免疫细胞组成并 显著增强 ICIs免疫治疗的肿瘤效应 。

研究团队首先利用BIONIKK转移性透明细胞肾细胞癌（ ccRCC ）临床队列开展发现集分析，纳入58例经免疫组化证实存在TLS 且 接受纳武利尤单抗或纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗的患者 ， 系统比较了 ICIs治疗 应答者（R）与无应答者（NR）的转录组差异 。 基因集变异分析（GSVA）显示 ， NR患者的TLS阳性肿瘤中富集了GABA合成 、 分泌 、 转运及受体激活相关通路 。 进一步差异表达基因筛选锁定四个在NR中显著上调的GABA受体相关基因（ GABBR1 、 GNAI1 、 ADCY2 和 APBA1 ） ， 并定义为 “ GABA ccRCC特征 ”。 以 “ GABA ccRCC特征 ” 表达水平对TLS阳性肿瘤进行分层分析证实 ， GABA- H igh组患者的非响应率显著升高 ， 无进展生存期（ PFS ）明显缩短 。 值得注意的是 ， 这种关联在TLS阴性肿瘤或仅接受VEGFR靶向TKI治疗的 TLS阳性 患者中均未观察到 。 研究团队随后在多个独立大型 ccRCC队列进一步重复验证了上述规律 ， 其中包括NIVOREN单药纳武利尤单抗队列 、 IMmotion150/151免疫联合抗血管生成临床试验队列 。 此外 ， 在TLS阳性的软组织肉瘤PEMBROSARC队列中 ， GABA相关特征同样与抗PD-1治疗耐药显著相关 。 这些结果表明 ，GABA信号通路的异常激活是TLS阳性肿瘤中一种普遍存在的免疫治疗耐药机制。

传统认知中GABA是中枢抑制性神经递质 ， 主要由神经元产生 。 为明确肿瘤内GABA的来源 ， 研究团队整合了单细胞转录组（snRNA-seq）和Visium空间转录组、多重免疫荧光和空间代谢组解析 ccRCC细胞亚群 。 在ccRCC肿瘤中 ， GABA合成特征（ GABA合成关键酶基因 GAD1 / GAD2 ）并非表达于神经细胞 ， 而是高度富集于一类具有近端肾小管（PT）表型的恶性细胞亚群（ PT样肿瘤细胞 ） 。 拟时序分析显示 ， 随着肿瘤细胞去分化程度的加深 ， GABA合成特征表达逐渐降低 ， 提示GABA的产生与肿瘤细胞的特定分化状态密切相关 。 空间转录组学进一步证实 ， GABA合成特征与PT样肿瘤细胞特征在空间上高度共定位 。 在NR患者的肿瘤中 ， 这类产生GABA的PT样肿瘤细胞簇更倾向于聚集在TLS周围 ， 且其丰度随着其与TLS距离的增加而递减 。 空间代谢组学分析显示 ， 位于GABA富集区域的TLS内部 ， GABA 、 苹果酸 、 谷氨酰胺含量显著上升 ， 三羧酸（TCA）循环中间产物（如琥珀酸、富马酸、α-酮戊二酸）也呈现升高趋势 。 这些数据表明示 ，肿瘤细胞产生的GABA可能在局部形成高浓度代谢微环境，并通过GABA分流途径进入TCA循环，进而改变TLS内部免疫细胞的代谢稳态。

既然GABA在空间上靠近TLS ， 那么它究竟如何影响TLS的功能 ？ 研究团队对肿瘤内TLS区域单独划分空间转录组位点 ， 对比分析 应答与无应答患者TLS分子图谱 ， 包括邻近PT样肿瘤细胞和远离PT样肿瘤细胞两类TLS 。 结果显示 ， NR患者TLS（尤其是紧邻 GABA阳性肿瘤细胞的未成熟TLS ）中浆细胞特征 、 IgG表达 、 抗原提呈相关基因（MHC-I/II）及细胞毒性 T细胞 相关基因表达水平均显著下调 ， 而GABA受体通路、TCA循环通路、 IgA类别转换相关基因 则明显上调 。 多重免疫荧光证实 ， GABA B 受体 （ GABA B R ） 1/2（ GABBR 1/ 2）在TLS内的B细胞和CD4+ T细胞上均有表达 ， 提示GABA可能直接作用于TLS内的免疫细胞并调控其功能 。 为验证这一假设 ， 研究团队建立了人原代B细胞体外活化和分化体系 。 结果显示 ， GABA处理显著抑制了活化B细胞向浆母细胞和浆细胞的分化 ， 降低了HLA-DR表达 、 细胞增殖及免疫球蛋白（IgM和IgG）的分泌 。 机制上 ，GABA可能通过两条互补途径发挥作用，早期通过代谢重编程改变α-酮戊二酸与谷氨酸之间的代谢流，下调HLA-DR表达，后期通过GABABR介导的信号传导，抑制浆母细胞增殖和抗体生成。

基于上述发现 ， 研究团队在TLS阳性的MCA-OVA软组织肉瘤小鼠模型进一步开展体内药效验证 。 结果显示 ， GAD67（ GAD1 ）选择性抑制剂3-巯基丙酸（3-MPA）单药治疗对肿瘤生长无显著影响 ， 但与抗PD-1抗体联合使用时 ， 显著增强了抗肿瘤效果，肿瘤重量下降约 75% 。 T细胞和B细胞选择性删除实验结果表明 ， 两者均为联合治疗疗效所必需 。 免疫组化分析显示 ， 联合治疗组肿瘤内T细胞和B细胞密度均显著增加 。 尤为重要的是 ， TLS内部B细胞密度 、 Ki67 + 增殖性B细胞以及MZB1 + 浆细胞密度均显著高于抗PD-1单药组 ， 致使TLS内B/T细胞比例显著升高 。 上述研究结果证实 ， 抑制GABA合成不仅能够增强T细胞抗肿瘤免疫 ， 还能重塑TLS的免疫细胞组成 ， 促进B细胞在TLS内的增殖和向浆细胞分化 。

综上所述 ， 该研究系统阐明了肿瘤源性GABA作为免疫抑制代谢物驱动TLS阳性肿瘤免疫治疗耐药的关键机制 。 研究发现GABA主要由特定分化的肿瘤细胞亚群产生 ， 通过代谢重编程和GABA B R 信号双重途径抑制TLS内B细胞的功能 ， 导致TLS这一抗肿瘤免疫 “ 前沿阵地 ” 沦陷 。 该研究成果不仅揭示了肿瘤-免疫细胞互作中的新型代谢检查点 ， 也为TLS阳性肿瘤患者的精准分型和联合治疗策略提供了新的理论基础 。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.ccell.2026.06.006

制版人： 十一

参考文献

1. Hernández-Verdin I, Dimberg A, Thommen DS, et al. Tertiary lymphoid structures in the era of cancer therapy. J Exp Clin Cancer Res . 2026; 45(1):48.

2. Meylan M, Petitprez F, Becht E, et al. Tertiary lymphoid structures generate and propagate anti-tumor antibody-producing plasma cells in renal cell cancer. Immunity . 2022; 55(3):527-541.e5.

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