Cancer Res | 李大为/周君报道MPND 缺失通过表观激活 TGF-β/SMAD3 通路促进非小细胞肺癌的进展

肺癌恶性程度高、侵袭能力强，常年位居全球癌症死亡病因首位。肺癌在组织学层面分为小细胞肺癌（SCLC）与非小细胞肺癌（NSCLC），其中 NSCLC 占全部肺癌病例 85% 以上，包含肺腺癌、肺鳞癌、大细胞癌、腺鳞癌等亚型，肺腺癌与肺鳞癌最为高发，分别占 NSCLC 总病例的 40%、25%。尽管早期诊疗手段持续优化，但多数患者确诊时已发展至中晚期，整体 5 年生存率不足 20%。晚期 NSCLC 患者对现有治疗应答有限、预后不佳，深入解析 NSCLC 发生、进展的分子机制，对开发新型干预靶点具有重要临床价值。

肿瘤演进过程中，上皮癌细胞丢失细胞间黏附特性，获得运动、侵袭能力并呈现间充质细胞表型，该生物学过程即上皮 - 间充质转化（EMT）。EMT 是癌细胞侵袭周围组织、远处转移的核心基础。癌症干细胞（CSC）是肿瘤内部特殊细胞亚群，具备无限增殖、自我更新、远处转移及治疗抵抗特性，CSC 样特征可直接推动肿瘤进展与复发，而 EMT 能够诱导细胞获得 CSC 表型。表观遗传重编程可重塑染色质结构、改变基因转录模式，同步驱动 EMT 与 CSC 形成，加速肿瘤增殖与转移，但调控 NSCLC 进展的表观重编程机制尚未被完整阐明。

转化生长因子 -β（TGF-β）广泛存在于肿瘤微环境，可由多种细胞合成分泌。成熟 TGF-β 同源二聚体结合细胞膜 TGFBR2（II 型受体）后招募并磷酸化 TGFBR1（I 型受体），形成完整受体复合物；活化的受体激酶进一步磷酸化下游 SMAD2、SMAD3 蛋白。磷酸化 SMAD2/3 与 SMAD4 结合形成异源复合物并转入细胞核，调控靶基因表达，介导细胞多重生物学行为。TGF-β 通路具有双向肿瘤调控作用：通路功能缺失可参与 NSCLC 早期癌变，通路持续激活则会促进晚期 NSCLC 增殖、远处转移与化疗耐药。TGF-β/SMAD3 信号活化可在转录层面上调 EMT、CSC 相关转录因子，加速肿瘤复发转移；目前靶向 TGF-β 的治疗方案在晚期 NSCLC 及多种实体瘤中已展现良好应用潜力，足以印证该通路的临床重要性，但晚期 NSCLC 中 TGF-β 信号异常激活的上游分子调控机制仍有待挖掘。

含 Mpr1/Pad1 N 末端结构域蛋白（MPND）属于 JAMM 家族金属蛋白酶类去泛素化酶，在人体各组织广泛表达。人源 MPND 基因定位于 19 号染色体，可转录生成多种转录本，最长转录本编码含 501 个氨基酸的蛋白，蛋白结构依次为酸性区域 1、RAMA 结构域、酸性区域 2 与 MPN 催化结构域。体外实验证实 MPND 能够直接结合 DNA、组蛋白与核小体；结构学分析提示 MPN 催化结构域具备移除底物泛素修饰的潜力，但过往研究缺乏 MPND 去泛素化酶活性的直接实验证据，其生理性作用底物尚不明确，MPND 能否通过清除组蛋白泛素修饰调控基因表达亦无相关报道，MPND 在肿瘤发生发展中的功能与分子机制更是亟待探究。

近日，苏州大学附属张家港医院李大为团队联合中国药科大学周君团队，于Cancer Research在线刊发题为MPND Loss Epigenetically Activates TGF-β/SMAD3 Signaling to Drive Tumor Progression and Metastasis in Non-small Cell Lung Cancer的研究论文，系统阐明了 MPND 缺失介导 NSCLC 恶性进展的表观遗传调控机制。

该研究首先明确，MPND 基因在 NSCLC 肿瘤组织中高频缺失，蛋白表达水平显著下调；MPND 低表达与患者肿瘤转移、不良预后显著相关。细胞层面研究发现，敲除 MPND 可显著增强 NSCLC 细胞迁移、侵袭能力，并诱导细胞获得 CSC 样生物学特征。机制层面的研究发现，MPND 可直接结合组蛋白，特异性去除组蛋白 H2A K119、H2B K120 位点的单泛素化修饰；MPND 缺失会造成上述两种组蛋白泛素修饰在特定基因位点累积，改变染色质空间结构，进而全局调控靶基因转录。其中，MPND 缺失会特异性提升 SMAD3 基因位点 H2B K120 单泛素化水平，升高该区域染色质可及性，促进 SMAD3 基因转录，持续激活 TGF-β/SMAD3 经典信号通路，最终诱导 NSCLC 细胞迁移、侵袭与干细胞样表型。

体内动物模型与 NSCLC 临床样本验证结果一致：MPND 缺失会持续激活 TGF-β/SMAD3 信号轴，在体内环境下加速 NSCLC 肿瘤生长与远处转移。该研究完整揭示一条调控 NSCLC 恶性进展的全新表观遗传通路，同时提示 TGF-β/SMAD3 信号轴可作为 MPND 缺失型 NSCLC 的特异性潜在治疗靶点，为晚期 NSCLC 分层靶向干预提供全新理论依据。

图1. 全文总结图（摘自Cancer Research ）

苏州大学附属张家港医院、苏州工学院郁建锋副教授为论文第一作者。苏州大学李大为教授和中国药科大学周君教授为本文的共同通讯作者。特别感谢美国哥伦比亚大学顾伟教授和北京蛋白质组研究中心秦均教授提供的大力支持。

原文链接：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-25-4336

制版人：十一

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