流感病毒不靠唾液酸也能进门？一张"受体版图"刷新了我的认知

作为一个常年追流感文献的科研小编，我一直以为流感病毒进细胞的"门把手"只有一种——细胞表面的唾液酸（sialic acid）。毕竟教科书里写了快九十年。

但最近读到 Ciminski 等人在Journal of Virology上发表的综述《The receptor landscape of influenza A viruses》，我意识到这个认知正在被改写。今天就用大白话，带大家看看流感病毒的"受体版图"到底长什么样。

一、教科书版本：唾液酸一家独大

从 1933 年流感病毒被发现，到 1955 年 Klenk 把受体鉴定为唾液酸，再到 1961 年把血凝素（HA）的"结合"和神经氨酸酶（NA）的"剪切"功能分开——整整一代人的研究都在回答一个问题：病毒靠哪类糖链进门。

答案看似清晰：细胞表面的 N-连接、O-连接聚糖和糖鞘脂上的唾液酸。关键差别在连接方式——禽流感病毒偏好 α2,3-连接，人适应株偏好 α2,6-连接。这一步，几乎决定了病毒是待在鸭子肠道，还是攻陷人的呼吸道。

图1 可影响甲型流感病毒识别的聚糖受体结构特征：从唾液酸到糖缀合物。自上而下展示了唾液酸种类与连接方式（含 O-乙酰化）、N-连接不对称分支/O-连接核心/糖鞘脂系列等糖链支架，及其在糖蛋白或膜脂上的呈现方式。文中所标"不对称 N-连接聚糖"正是当代人流感病毒普遍利用的受体子集。

图2 是一张从 1933 到 2026 的发现时间线，建议收藏：

图2 甲型流感病毒血凝素（HA）受体特异性领域重大研究发现时间线. 从左到右：1933 流感病毒发现；1942 血凝与受体破坏活性；1955 Neu5Ac 被定为经典受体；1961 HA 结合与 NA 剪切功能分离；1983 α2,3/α2,6 连接区分开宿主；2019 H17/H18 使用 MHC-II；2024 H19 使用 MHC-II 及 H2 双受体；2026 H3 双受体。

关键转折点有两个：2019 年，蝙蝠源 H17N10、H18N11 被发现根本不结合唾液酸、也没有经典 NA 活性；2024 年，哈萨克斯坦赤颈鸭身上发现的 H19 也加入"蛋白受体俱乐部"；再往后，连人源的 H2N2、H3N2 都被发现具有"双受体"特性。

三、真正的颠覆：MHC-II 当起了"门把手"

2019 年 Karakus 等人（Nature 567:109–112）用 CRISPR-Cas9 全基因组筛选，找到一个让所有人意外的受体——MHC-II 分子。没错，就是免疫系统里负责提呈抗原的那类分子，它成了蝙蝠流感病毒的唯一进入受体，而且完全不依赖唾液酸。

图3 不同甲型流感病毒血凝素头部结构域与人源 HLA-DR 分子的结构功能区。 图中标出不同 HA 头部单体受体结合口袋（RBS）的 130-loop、190-helix、220-loop 与底座；H2 的 K119/R121（绿）参与结合 HLA-DR；HLA-DR 结构上标出 H17/H18 进入相关的 N149/V190（蓝）、H19 相关的 N40/Q43/S44/M61/A62/K64（深红）。

更有意思的是，H17/H18 结合 MHC-II 的 α2 域上 N149、V190 两个关键残基；而 H19 依赖的是 α1 链上的一串残基（N40、Q43、S44、M61、A62、K64）——和经典 HA 受体结合口袋根本不是一套位置。MHC-II 还是个"广谱门把手"：人的 HLA-DR/DQ/DP、猪的 SLA-DR、小鼠的 H-2、鸡的 B-L 都能用（见下表）。

四、双受体：老病毒也"偷偷"用了新门

最让我意外的是下表里的人源毒株：1957 年大流行株 A/JP/305/1957（H2N2）和 2011 年季节性株 A/Victoria/361/2011（H3N2）都列出了 MHC-II 特异性。也就是说，这些经典病毒除了唾液酸，还能走 MHC-II 这条路。

机制上，H2 的 HA 头部外缘有 S107、K119、R121（H3 编号）参与结合 MHC-II，独立于唾液酸结合位点；猪身上的人 H3N2 感染后还出现 A138S、V186G、F193Y 突变，进一步增强了 SLA-DR 特异性。这种"双受体"特性，可能正是某些病毒跨种传播的润滑剂。

表1 目前已知具备 MHC-II 分子结合特异性的甲型流感病毒（IAV）毒株汇总

五、这对我们意味着什么

从科研角度，这篇综述最值得思考的有三点：

其一，蛋白受体 MHC-II 的出现，直接放松了 NA 的"功能枷锁"——H19Nx 分离株甚至没有功能性 NA 也能复制，这在经典框架下不可想象。

其二，进化上，专性 MHC-II 依赖病毒可能从"双受体"祖先那里丢掉了唾液酸结合能力；但 H2 的关键残基在 H17–19 里根本不存在，暗示它们是独立演化的。

其三，MHC-II 依赖病毒多靶向抗原提呈细胞（如肠道派氏结、巨噬细胞），给"禽流感怎么从禽肠道跳到人"提供了新的想象空间。

资料来源： Ciminski K, Reuther P, Rijkers R, de Vries RP, Schwemmle M.The receptor landscape of influenza A viruses. Journal of Virology, 2026, DOI: 10.1128/jvi.01443-25（Minireview）。

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