J Clin Invest丨痛在脸上，烦在心里！北大岑程团队揭示三叉神经痛感觉与负性情绪分离调控的环路机制

你有没有过刷牙、洗脸甚至吹阵风时，面部突然袭来一阵电击般的剧烈疼痛？

被称作 “天下第一痛” 的三叉神经痛，随着病程迁延，焦虑、烦躁、抑郁等情绪问题会接踵而至，糟糕的情绪又会反过来放大痛感，形成 “越疼越烦、越烦越疼” 的死循环。

临床上即便解除了外周神经的压迫，很多患者依然反复发作、情绪难平，说明疾病的核心早已从外周蔓延到了中枢，可背后的机制始终没有被彻底厘清。

2026年7月14日，北京大学神经科学研究所岑程教授团队（联合生命科学学院庄乾兴副研究员等）在《Journal of Clinical Investigation》上发表研究“Distinct parafascicular neuronal ensembles mediate the sensory and affective dimensions of trigeminal neuralgia”。

本研究结合三叉神经痛患者临床影像与小鼠疾病模型，发现丘脑束旁核内存在两类空间、功能独立的神经元集群，分别通过直接抑制性投射介导痛觉感知、经多级兴奋性通路编码疼痛相关焦虑；其中焦虑相关集群与臂旁外侧核形成兴奋性正反馈环路驱动疼痛慢性化，并鉴定出 Col25a1 与 Syn2 为该细胞群的分子标记，系统揭示了三叉神经痛感觉与情绪症状的中枢环路机制。

丘脑束旁核过度兴奋驱动疼痛与焦虑双症状

研究首先通过结构磁共振成像分析临床数据，发现三叉神经痛患者疼痛对侧的丘脑束旁核（PF）灰质体积显著降低，提示该脑区参与疾病进程。

在小鼠眶下神经慢性压迫模型中，研究者采用全细胞膜片钳记录发现，造模 14 天后对侧 PF 谷氨酸能神经元内在兴奋性升高，同时出现突触前兴奋 - 抑制失衡。 结合在体光纤钙成像，研究者证实 PF 谷氨酸能神经元同时响应面部痛刺激与焦虑场景；抑制该类神经元可同时缓解痛觉过敏与焦虑样行为，激活则可诱发正常小鼠出现疼痛与焦虑表型。

因此，三叉神经痛患者的PF脑区结构改变，小鼠模型中PF神经元过度兴奋，抑制PF神经元会使痛和烦同时减轻。

两条上行通路分别介导痛觉与情绪的独立编码

研究者利用逆行病毒示踪结合全脑透明成像，筛查出 11 个直接投射至 PF 的脑区，其中三叉神经脊束核口侧亚核（Sp5O）占比最高。

Sp5O 中的 GABA 能神经元（主要为小白蛋白阳性亚型）直接投射至外侧 PF，对 PF 神经元起抑制作用；模型中该抑制性传入减弱，是 PF 痛觉相关集群去抑制、产生痛觉过敏的核心原因。 另一方面，臂旁外侧核（lPBN）也是 PF 的重要输入。研究者通过逆行跨单突触示踪证实，投射至 PF 的 lPBN 谷氨酸能神经元接收 Sp5O 的兴奋性传入，形成 Sp5O-lPBN-PF 三级兴奋性通路；操控该通路仅影响疼痛相关焦虑，不改变痛觉阈值。脑片电生理显示，模型中该通路突触传递增强，且由突触前机制介导。

两类神经元集群时空分离，存在性别差异

研究者采用顺行跨突触病毒标记证实，接收 Sp5O 输入与接收 lPBN 输入的是 PF 内两类完全独立的神经元集群，无空间重叠，痛觉相关集群位于外侧 PF，焦虑相关集群位于内侧 PF。

外侧 PF 神经元仅响应面部痛刺激，内侧 PF 神经元仅在焦虑场景下激活，二者功能完全分离。 多时间点检测显示，痛觉相关集群在造模后 3 天即兴奋性升高，对应痛觉症状早期出现；焦虑相关集群在造模后 10 天才出现功能异常，与焦虑行为发生时序一致。雌性小鼠中，焦虑相关集群激活更早（造模后 7 天），对应临床女性患者更易更早出现情绪共病的现象。

因此，外侧PF神经元负责调控痛觉（早激活），内侧PF神经元负责调控焦虑（晚激活）。

为什么三叉神经痛会“越拖越重、越烦越痛”？

研究者通过逆行单突触示踪与双重组酶环路标记发现，内侧 PF 的焦虑相关集群不仅接收 lPBN 输入，还反向投射回 lPBN，形成闭合的兴奋性正反馈环路；也就是说，两个脑区互相激活，一旦启动就会持续放大信号，维持疼痛与焦虑的慢性状态。

抑制该环路可同时缓解痛觉与焦虑；慢性激活该环路则诱发长期持续的疼痛与焦虑，停药后仍维持两周以上。研究者通过单细胞核 RNA 测序筛选出内侧 PF 焦虑集群的特征基因Col25a1 与 Syn2，利用RNAscope 原位杂交结合病毒示踪验证了二者与环路的共定位，明确其为该功能集群的分子标记。

因此，内侧PF ↔ lPBN形成正反馈环路，一旦启动就持续放大痛觉与焦虑，驱动疼痛慢性化；Col25a1和Syn2是该环路的特征基因。

三叉神经损伤完整模型

本研究从临床现象出发，阐明丘脑束旁核通过空间分离的两类神经元集群，分别编码三叉神经痛感觉与情绪维度的核心机制；同时揭示内侧 PF 与 lPBN 形成的正反馈环路是疼痛慢性化的关键驱动因素，并鉴定出对应的细胞分子标记，为理解慢性痛的感觉 - 情绪整合机制提供了全新视角。

痛觉通路

Sp5O GABA能（PV⁺）输入减弱 → 外侧PF去抑制 → 痛觉感知↑

情绪通路

Sp5O → lPBN → 内侧PF（兴奋性突触传递增强）→ 焦虑↑

正反馈循环

内侧PF ↔ lPBN互相激活 → 信号持续放大 → 疼痛慢性化

性别差异

雌性内侧PF集群激活更早 → 更早出现情绪共病

小编寄语：

疼痛和焦虑一旦形成，就会通过闭合环路互相放大，这解释了为什么慢性疼痛如此难以断根。

Col25a1和Syn2的鉴定不仅为研究焦虑集群的功能提供了分子抓手，还为开发特异性靶向该集群的药物或基因疗法提供了可能性。未来，或许可以通过抑制这两个基因的表达，或设计特异性靶向该集群的抗体，来解耦正反馈环路。

https://www.jci.org/articles/view/124777

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