浙江
长期服用抗精神病药物的患者，常常面临记忆力下降和学习能力减退的困扰，这种认知层面的损伤严重影响了他们的生活质量和社会功能，但药物导致认知障碍的具体原因和关键分子长期以来并不明确。近日， 徐州医科大学于英华教授、 黄旭枫教授、 郑葵阳教授 作为共同通讯作者的研究团队在国际学术期刊《Cell Host & Microbe》上发表了题为“Gut microbiota-derived ergothioneine alleviates antipsychotic-induced synaptic and cognitive impairments”的研究论文。这项研究通过小鼠模型和临床样本分析，揭示了抗精神病药物通过扰乱肠道菌群、消耗一种名为麦角硫因的微生物代谢产物，进而损伤大脑海马区突触结构和认知功能的全新机制。
研究团队用奥氮平对小鼠进行了长达八周的慢性给药处理，他们发现这些小鼠的肠道菌群结构发生了显著改变，蓝细菌及其下属的多个分类阶元出现了明显的耗竭。与此同时，这些服药小鼠的血液和脑组织中的麦角硫因水平大幅下降，并且服用利培酮和氯氮平的其他小鼠以及服用奥氮平的精神疾病患者血液中也观察到了同样的麦角硫因耗竭现象。
作者为了验证菌群改变究竟是伴随现象还是真正的致病因素，研究团队将奥氮平处理小鼠的粪便移植给了无菌小鼠，这些接受粪菌移植的小鼠同样表现出了肠道屏障功能的受损和认知行为的缺陷。当研究团队直接给服药小鼠补充麦角硫因，或者补充两种能够产生麦角硫因的蓝细菌菌株后，这些小鼠在Y迷宫和新物体位置识别测试中的表现得到了显著改善，海马区神经元的突触损伤也得到了有效修复。
在分子机制层面，研究团队发现麦角硫因的缺失会导致海马区氧化应激水平升高，进而激活一种名为PTP1B的氧化还原敏感磷酸酶。当研究团队特异性敲除小鼠海马区兴奋性神经元中的PTP1B基因后，奥氮平便不再能够诱导出突触损伤和认知缺陷，这证实了PTP1B是该致病通路中的关键节点。
这项研究首次完整描述了“抗精神病药物—肠道蓝细菌减少—麦角硫因耗竭—海马氧化应激—认知损伤”的致病链条，为临床上长期服用抗精神病药物所伴发的认知障碍提供了明确的干预靶点。补充麦角硫因或者靶向调控肠道中能够合成该代谢物的菌群，有望成为减轻抗精神病药物神经毒性的有效策略。
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