Nat Neurosci | 平滑肌耗竭+特异性巨噬浸润！顶级神经科学期刊解析脑动脉瘤血管壁重...

来源：市场资讯

（来源：Scientific Services和元生物）

脑动脉瘤破裂引发的动脉瘤性蛛网膜下腔出血是致残致死率极高的卒中亚型，但其细胞层面的发病机制与分子驱动因素长期未得到系统解析。

2026年6月10日，加州大学旧金山分校联合巴罗神经学研究所等多中心团队在Nature Neuroscience（IF 20.3）上发表了题为“Cerebrovascular vulnerability and fibrosis in human brain aneurysms”的研究论文。通过对 14 例人脑动脉瘤与 11 例对照血管开展单细胞 / 单细胞核测序及空间转录组分析，绘制了首个高精度人脑动脉瘤细胞图谱。研究发现动脉瘤血管壁存在平滑肌细胞丢失、活化成纤维细胞介导的纤维化重塑，同时鉴定出特异性 ACP5+巨噬细胞亚群，二者通过 MIF-CD74 信号轴形成纤维化-炎症正反馈环路，共同驱动血管壁失稳与破裂风险升高。该研究首次揭示了脑血管纤维化与髓系炎症的协同致病作用，为脑动脉瘤的靶向药物研发提供了全新的细胞靶点与理论依据。

·研究结果·

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人类脑动脉瘤的单细胞图谱

对8例脑动脉瘤和8例对照组织进行单细胞RNA测序（scRNA-seq，2例动脉瘤和5例对照）或单核RNA测序（snRNA-seq，6例动脉瘤和3例对照）（图1a）。经质量过滤及批次校正后，对100,409 个高质量细胞进行聚类（图1b）。鉴定到 19 个细胞群，包括 6 个脑血管细胞群、9 个免疫细胞群和 4 个神经胶质细胞群（图1c–e）。

图1 人类脑动脉瘤的单细胞图谱

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人类脑动脉瘤的空间图谱

利用 Xenium 平台对非动脉瘤性颅内动脉（ n  = 3）和未破裂脑动脉瘤（n = 6）进行空间转录组分析（图2a–d）。空间信息聚类注释准确识别出与单细胞注释结果一致的10种细胞类型，如6种脑血管细胞群和4种免疫细胞群（包括两种血管周围巨噬细胞群），获得了高精度的人脑动脉瘤细胞空间图谱（图2e）。

图2 人类脑动脉瘤的高精度空间图谱

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脑动脉瘤中血管细胞类型的特异性扰动

脑动脉瘤中特定血管细胞群显著减少，尤其是平滑肌细胞（图3a）。此外，也原位观察到血管平滑肌细胞减少（图3b,c ）。相比之下，血管周围成纤维细胞显著增加（图2b和图3a,b,d）。空转进一步证实脑动脉瘤中POSTN +血管周围成纤维细胞的丰度显著增加，并揭示它们主要分布在血管平滑肌细胞正常细胞结构位置的中膜中（图3b,d）。

基于TRADE算法，量化了动脉瘤中每种血管细胞群的转录扰动程度。发现血管周围成纤维细胞和平滑肌细胞的转录扰动最大，表明血管周围细胞群在动脉瘤中受影响最大（图3e）。通路分析揭示了与多种血管稳定通路相关基因的表达下调、与炎症相关基因的表达升高（图3f）。这些数据共同表明血管壁内存在广泛的纤维化和炎症。

遗传变异是脑动脉瘤形成的重要因素。为了进一步从GWAS风险位点中筛选出与动脉瘤相关的细胞群，采用了两种方法进行分析，如MAGMA（用于检测多基因风险位点是否在每种细胞类型的伪混合表达谱中高表达基因及其周围富集）、scPagwas（用于在单细胞水平上根据基因通路情况聚合多基因风险位点）。利用一项大规模GWAS研究，发现POSTN+血管周围成纤维细胞和平滑肌细胞与脑动脉瘤显著相关，表明这两种血管周围细胞类型对动脉瘤的遗传变异高度敏感（图3g）。此外，scPagwas鉴定了主要性状相关通路，包括平滑肌细胞的细胞衰老（hsa04218）以及POSTN +血管周围成纤维细胞中的促免疫和纤维化通路，例如Toll样受体（hsa04620）和TGFβ信号通路（hsa04350） 。

图3 脑动脉瘤中脑血管细胞类型的特异性扰动

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脑动脉瘤成纤维细胞活化

成纤维细胞活化也见于其他人类心血管疾病，尤其是心脏病。POSTN是一种已知的成纤维细胞活化标志物，因此探讨了成纤维细胞活化是否促进脑动脉瘤中POSTN+血管周围成纤维细胞出现。利用已知的成纤维细胞活化转录特征进行打分，发现其在POSTN+血管周围成纤维细胞（aFB）中显著富集（图4a）。空间转录组也证实了该成纤维细胞活化标志物的原位表达（图4b）。功能分析提示免疫相关通路、血管钙化等在POSTN+血管周围成纤维细胞（aFB）中富集（图4c）。此外，鉴定了一个独特的LAMB1 +成纤维细胞群（mFB），该细胞群富集于平滑肌和收缩相关功能（图4c）。

为了进一步了解脑动脉瘤中血管周围成纤维细胞活化的转录特征，对3种成纤维细胞亚群（如FB、aFB、mFB）进行拟时序分析（图4d）。在轨迹早期，发现一个基因模块的表达上调，该模块富含与免疫反应相关的基因，例如SFRP2和FAP（图4e）。相比之下，轨迹后期的上调基因模块富集了与肌源性和收缩性相关的基因（图4e）。

接下来，研究了活化的POSTN +血管周围成纤维细胞是否与免疫细胞存在增强的相互作用。POSTN +血管周围成纤维细胞（aFB）是脑动脉瘤中细胞通讯的最强贡献者，且与特定髓系细胞的互作明显增强（图4f）。在POSTN +血管周围成纤维细胞与髓系细胞的相互作用中，许多过度表达的通路是促免疫信号通路，例如集落刺激因子、巨噬细胞抑制因子（MIF）、趋化因子配体-受体信号通路、血管不稳定级联反应（例如CypA或SPP1）等（图4g）。髓系驱动的炎症在脑动脉瘤的发生发展中起着至关重要作用。值得注意的是，发现了一种独特的髓系细胞群，该细胞群高度共表达ACP5（编码TRAcP）和巨噬细胞标志物CD68。基于细胞通讯分析，揭示POSTN+血管周围成纤维细胞分泌的MIF可能促进巨噬细胞的状态转变（图4g）。综上所述，这些数据证实了脑动脉瘤中MIF-CD74信号通路的增强以及髓系-血管周围成纤维细胞通讯轴的存在。

图4 脑动脉瘤中血管周围成纤维细胞的活化和多样性

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与动脉瘤破裂和疾病进展相关的细胞变化

为了探究与动脉瘤破裂相关的细胞病理学，对先前报道动脉瘤队列（21例未破裂和21例破裂， Kleinloog队列）进行反卷积，发现破裂动脉瘤中ACP5 +巨噬细胞显著富集，而平滑肌细胞显著减少（图5a，b）。此外，对一组独立的非动脉瘤性大脑中动脉（n  = 4 例）、未破裂（n  = 5 例）和破裂（n = 5 例）动脉瘤进行了免疫染色，并量化浸润的 TRAcP+巨噬细胞数量（图5c、d ）。与预期一致，随着疾病进展，TRAcP+巨噬细胞数量显著增加，且 TRAcP+巨噬细胞在破裂的动脉瘤中最为丰富（图5d ）。

接下来，应用Scissor算法，将批量 RNA-seq 表型数据与该研究的单细胞转录组数据整合，以确定与动脉瘤破裂最密切相关的细胞状态。Scissor算法识别出1,677个与动脉瘤破裂呈正相关的细胞（破裂相关细胞）和4,681个与动脉瘤破裂呈负相关的细胞（未破裂相关细胞）。正如预期的那样，破裂相关细胞在脑动脉瘤中频繁出现。大多数破裂相关细胞存在于髓系细胞中，尤其是ACP5 +巨噬细胞（图5e，f）。相比之下，破裂相关细胞在血管细胞中很少检测到，且仅限于血管周围成纤维细胞群（图5e，f）。差异分析显示，破裂相关的ACP5 +巨噬细胞呈现了促炎信号通路富集，包括趋化因子和细胞因子信号通路以及巨噬细胞活化（图5g ）。这些数据共同表明ACP5 +巨噬细胞在动脉瘤破裂中可能发挥作用。

人类脑动脉瘤在其生命周期中会经历多个阶段，因此研究了在动脉瘤进展过程中，动脉瘤相关细胞（例如POSTN+血管周围成纤维细胞和ACP5+巨噬细胞）是否存在差异。对 Kleinloog 队列进行拟时间分析，无监督分析能够根据已知的诊断和/或严重程度正确地对样本进行排序（图5h）。此外，通过绘制与动脉瘤相关的关键细胞类型的细胞特征评分，观察到POSTN +血管周围成纤维细胞在未破裂动脉瘤早期出现峰值，而ACP5+CD68+巨噬细胞在疾病进展后期增加，并与破裂相关（图5i）。相反，平滑肌细胞在整个疾病进展过程中减少，这与之前的报道一致。在另外一个独立队列中也证实了平滑肌细胞和POSTN +血管周围成纤维细胞的变化轨迹（n  =4例对照组；n  =5例未破裂组；n  =5例破裂组；图5j）。综上所述，驱动纤维化和炎症的不同血管周围细胞群变化贯穿脑动脉瘤的整个疾病进展。

图5 与动脉瘤破裂和疾病进展相关的细胞变化

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41593-026-02326-9

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