张兰军 教授 | ALK术辅靶向治疗迎来多循证时代，驱动基因阳性eNSCLC规范化诊疗新征程

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随着靶向治疗的飞速发展，ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的晚期治疗已实现“慢病化”管理，而早期患者的术后辅助治疗同样迎来了重要突破。2026年7月9日，ELEVATE研究全文正式发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM），引发学界广泛关注[1]。它以双盲、安慰剂对照的严谨标准，验证了个体化化疗后序贯辅助靶向治疗的必要性。此次ELEVATE研究全文见刊意味着ALK阳性NSCLC的术后辅助治疗从单一选择迈向多循证选择并存的精准管理新时代。

近年来，靶向治疗在驱动基因阳性NSCLC中展现出显著优势。张兰军教授牵头撰写了《驱动基因阳性非小细胞肺癌围术期诊疗指南（2026）》。该指南指出，尽管手术是早中期驱动基因阳性患者的主要治疗手段，但术后复发转移风险较高，传统辅助化疗获益有限且不良反应显著，亟需针对此类患者的诊疗问题提供明确推荐与指导。本期医学界肿瘤频道特别邀请中山大学肿瘤医院张兰军教授，立足ELEVATE研究数据，深度解析恩沙替尼如何在辅助治疗阶段降低复发风险，探讨ALK阳性早期肺癌迈向“临床治愈”的可行路径与临床实践变革。

双盲设计严谨验证，疗效数据定义获益边界

ELEVATE研究是国产第二代ALK-TKI恩沙替尼用于IB-IIIB期ALK阳性NSCLC术后辅助治疗的一项双盲、安慰剂对照III期注册研究。申办方在揭盲前始终保持盲态锁定，确保所有疗效评估和安全性判断不受偏倚干扰。

与ALINA研究将阿来替尼直接与辅助化疗头对头比较不同，ELEVATE的设计允许医生根据患者情况先决定是否化疗、再行随机分组。这一差异让ELEVATE更能反映中国临床的真实路径。大多数患者术后先接受化疗，再考虑是否需要加用靶向治疗。研究者根据患者分期、体能状态等情况个体化决定是否使用辅助化疗，分层因素包括分期和是否化疗。这一设计直接回应了“化疗后序贯靶向是否仍能获益”的现实问题。研究最终纳入了近70%基线接受化疗的患者，充分印证了对真实临床场景的高度还原。

图1ELEVATE研究设计

疗效结果给出了有力的回应。II-IIIB期患者中，恩沙替尼组2年无病生存率（DFS）达86.4%，安慰剂组仅53.5%，复发或死亡风险降低80%（HR=0.20，P＜0.0001）。IB-IIIB期全人群结果高度一致，同样达到HR=0.20（P＜0.0001）。其中，IB患者的术后辅助治疗长期缺乏高级别证据。ELEVATE为其提供了直接决策依据。亚组分析进一步显示，III期患者获益尤为突出，复发或死亡风险降低达87%（HR=0.13）[2]。目前公布的是中期分析数据，总生存期尚不成熟，但以DFS为主要终点的辅助治疗注册研究，这一数据为临床决策提供了充分依据。

图2ELEVATE研究II-IIIB期患者DFS期中分析结果

图3 ELEVATE研究IB-IIIB期患者DFS期中分析结果

颅内防线前移，为ALK阳性早期肺癌筑起中枢屏障

恩沙替尼的颅内保护能力在晚期治疗中已有充分验证。eXalt3全球多中心研究中，针对基线伴脑转移的患者，恩沙替尼颅内客观缓解率达64%，而克唑替尼组为21%；针对基线无脑转移的患者，恩沙替尼组CNS进展率仅4.2%，克唑替尼组为23.9%（HR=0.32）[3]。这些数据奠定了恩沙替尼在晚期ALK阳性NSCLC患者中的颅内控制优势。

ELEVATE研究则将这一优势从“晚期控制”延伸至“早期预防”，将颅内防线从晚期治疗阶段前移至辅助治疗阶段，验证了恩沙替尼在更早期患者中的颅内保护价值。截至2025年6月26日，中位随访时间22.1个月，意向性治疗分析（ITT）人群观察到具有临床意义的中枢神经系统DFS获益，恩沙替尼组脑转移发生率仅3.6%，安慰剂组为12.4%，CNS-DFS HR为0.22（95% CI 0.08-0.60）。考虑到ALK阳性NSCLC脑转移的高发生率，约30%患者初诊时已存在脑转移，超过半数在病程中会出现颅内进展[4，5]。这一数据尤具分量。这意味着术后辅助阶段启用恩沙替尼，能够在大幅降低疾病复发风险（ITT人群DFS HR=0.20）的同时，将颅内防线从过去“脑转移发生后被动应对”前移至“辅助治疗阶段主动预防”。

图4 中枢神经系统（CNS）无病生存期

目前总生存期数据尚不成熟（成熟度1%），但从辅助治疗以DFS为主要终点的注册研究逻辑来看，IB期的纳入和颅内数据的双重突破，已使ELEVATE在ALK辅助治疗版图中占据了独特而不可或缺的位置。它在ALINA研究确立的“靶向替代化疗”路径之外，开辟了另一条更具中国临床实践特征的路径：化疗后序贯靶向依然可行，IB期患者可从辅助靶向治疗中明确获益，脑转移在辅助阶段即可得到有效预防。ELEVATE用数据逐一给出了肯定的答案。

从中国循证到临床落地，构建ALK辅助多循证格局

辅助治疗的根本目标是“治愈”，而这一目标的实现，既依赖疗效的突破，也离不开安全性的保障。患者必须能够耐受并完成预定疗程，否则再好的疗效数据也无法落地。ELEVATE研究的安全性数据为此提供了坚实支撑：恩沙替尼在辅助治疗中的安全性特征与既往晚期治疗报道一致，未出现新的安全性信号，因不良事件导致的永久停药率仅为2.2%。这一极低的停药率意味着绝大多数患者能够顺利完成为期2年的辅助治疗，确保疗效在真实世界中充分实现。

表1 安全性分析

客观审视当前ALK阳性NSCLC术后辅助治疗的循证版图，两条并行的证据链已然清晰。一条是以ALINA研究为代表的路径，即阿来替尼直接对比辅助化疗，证实靶向治疗优于传统化疗[6]。另一条则是ELEVATE研究所开辟的路径，在医生根据患者情况个体化决策化疗与否的基础上，序贯恩沙替尼。两条路径并非相互替代，而是互为补充，共同构成了ALK辅助治疗“多循证选择”的新格局。

ELEVATE的结论不仅在RCT层面得到了严谨验证，在真实世界中也获得了进一步支持。一项以中国ALK阳性NSCLC术后患者为对象的真实世界研究（QEELIN研究）同样展现了令人鼓舞的结果：222例IA-IIIB期患者中，全人群2年DFS率达92.1%（95%CI: 86.6%-95.5%），其中I期患者为93.7%，II-III期患者为91.5%；因不良事件导致的永久停药率为3.2%，无治疗相关死亡报告[7]。作为目前ALK-TKI术后辅助治疗领域样本量最大的真实世界研究，QEELIN的数据与ELEVATE的疗效趋势高度一致，为恩沙替尼辅助治疗的获益提供了来自真实临床场景的交叉印证。

对中国临床实践而言，ELEVATE研究的价值尤为特殊。作为一项100%入组中国人群的注册研究，它为中国医生提供了直接且高等级的本土循证依据。2025年ESMO大会中期分析数据公布后，2026年CSCO非小细胞肺癌指南率先将恩沙替尼术后辅助治疗纳入II级推荐，覆盖IB-IIIB期全人群[8]；该适应症的上市许可申请随后也已获NMPA受理。ESMO数据的公布、CSCO指南的纳入、NMPA受理的推进，ELEVATE的循证价值正在层层递进，加速走向临床实践。

ELEVATE研究验证了“化疗后序贯靶向”这一具体路径的可行性，而《驱动基因阳性非小细胞肺癌围术期诊疗指南（2026）》则在更宏观的层面，为驱动基因阳性NSCLC患者的围术期全程管理提供系统化指导。该指南由中国医药教育协会肺癌医学教育专业委员会牵头制定，涵盖分子病理检测、新辅助治疗、辅助治疗、围术期治疗模式、生物样本动态监测及术后随访六大核心内容。ELEVATE研究作为ALK阳性NSCLC术后辅助治疗领域的关键证据，已被纳入该指南的循证框架。从ESMO到NEJM，从NEJM到CSCO指南，再到围术期诊疗指南的制定，ELEVATE正在从一项临床研究，逐步成为推动ALK阳性NSCLC围术期诊疗走向规范化、体系化的重要力量。

从NEJM的循证登顶到指南推荐与适应症落地，ELEVATE所定义的“手术±个体化辅助化疗+2年恩沙替尼”路径，正将“临床治愈”从愿景照进现实。对于可切除的ALK阳性NSCLC患者而言，这条路径已将“治愈”从理想转化为可及的现实。而中国的创新药物和临床研究者，正以不容忽视的力量，重新绘制着全球肺癌辅助治疗的版图。

专家简介

张兰军 教授
中山大学肿瘤防治中心

• 主任医师、博士及博士后导师

• 中山大学肿瘤防治中心胸外科 科主任导师 、肺癌首席专家

• 中华医学会胸心血管外科分会委员兼肺癌外科学组 副组长（第十届）

• 中国医药教育协会肺癌医学教育工作委员会 主任委员（第二届）

• 美国胸心外科学会（AATS）Active Member

• 欧洲胸外科学会（ESTS）Active Member

• 国际肺癌研究协会(IASLC) Active Member

• 全国控烟与肺癌防治协作组 副组长（第一届）

• 中国医学教育学会胸部肿瘤微创诊疗委员会 副主委（第一届）

• 中国医学教育学会胸外科分会 副主委（第一届）

• 中国医师协会整合医学会胸外科分会 副主委（第一届）

• 中国抗癌协会非小细胞肺癌专业委员会 常委（第一届）

• 中国临床肿瘤学会CSCO非小细胞肺癌专业委员会 常委（第一届）

• 中国抗癌协会科普专业委员会 常委

• 国家癌症中心肺癌质控专家委员会 委员

• 中国抗癌协会食管癌专业委员会 委员

• 中国医促会理事兼胸外科分会 副主委（第二届）

• 中国医促会理事兼肺癌防控分会 副主委（第二届）

• 海峡两岸医药卫生交流协会胸外科分会 副主委（第1、2届）

• 广东生物医学工程学会理事兼胸心外科分会 主委（第二届）

• 广东临床医学学会资深专家委员会 副主委（第一届）

• 广东临床医学学会精准医疗学会 副主委（第一届）

• 第三届‘国之名医’ 优秀风范获得者（2019年）

• ‘羊城好医生’及‘岭南名医’获得者

• 广东省委医疗保健专家

参考文献

[1] Yue D, Huang M, Song P, et al. Ensartinib in Resected ALK-Positive Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2026;395(2):151-161.
[2] Ensartinib as adjuvant therapy in patients (pts) with stage IB–IIIB ALK-positive (ALK+) non-small cell lung cancer (NSCLC) after complete tumor resection: The phase III randomized ELEVATE trial. 2025 ESMO. LBA66.

[3] Horn L, Wang Z, Wu G, et al. Ensartinib vs Crizotinib for Patients With Anaplastic Lymphoma Kinase-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: A Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2021;7(11):1617-1625.

[4] Johung KL, Yeh N, Desai NB, et al. Extended Survival and Prognostic Factors for Patients With ALK-Rearranged Non-Small-Cell Lung Cancer and Brain Metastasis. J Clin Oncol. 2016;34(2):123-129.

[5] Descourt R, Perol M, Rousseau-Bussac G, et al. Brigatinib in patients with ALK-positive advanced non-small-cell lung cancer pretreated with sequential ALK inhibitors: A multicentric real-world study (BRIGALK study). Lung Cancer. 2019;136:109-114.

[6] Wu YL，Dziadziuszko R，Ahn JS，et al.Alectinib in Resected ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer.N Engl J Med.2024;390(14):1265-1276.

[7] Wang L, Zhang J, Wang S, et al. Ensartinib as postoperative adjuvant therapy in patients with ALK-positive non-small cell lung cancer (NSCLC): A registered, retrospective, real-world study. J Clin Oncol. 2025;43(16_suppl):8024.

[8] 2026 版《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南》

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