重磅综述！罗阳/许大千/向廷秀团队系统阐述肿瘤异质性：发展、机制与治疗启示，一个动态演化的生态系统

近日，重庆大学医学院罗阳、浙江大学附属第一医院许大千、重庆大学附属肿瘤医院向廷秀团队团队在国际知名期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》（IF：81.2）发表了一篇题为“Tumor heterogeneity: development, mechanisms, and therapeutic implications”的重磅综述文章：系统梳理了肿瘤异质性这一核心生物学难题的百年认知演进、多层次发生机制及其对精准医疗的深远影响。

肿瘤异质性里程碑事件概述

肿瘤异质性：从静态病灶到动态生态系统

长期以来，肿瘤被视为一种相对均质的细胞团块。然而，随着研究的不断深入，科学家们逐渐认识到，肿瘤内部存在着惊人的多样性——不仅不同患者之间的肿瘤存在差异，同一患者的原发灶与转移灶之间、甚至同一肿瘤的不同区域之间，都呈现出显著的分子、细胞和功能差异。

文章明确指出，肿瘤异质性并非简单的基因突变堆积，而是一个由基因组不稳定性、克隆进化与肿瘤干细胞可塑性共同驱动的动态过程。研究团队将其形象地描述为一个“不断演化的生态系统”，在这一系统中，不同亚群的肿瘤细胞相互竞争、协作，并与微环境中的免疫细胞、成纤维细胞和血管内皮细胞形成复杂的互动网络。

机制剖析：三大理论框架揭示异质性根源

肿瘤异质性的理论框架

文章系统总结了肿瘤异质性的三大理论来源：

• 基因组不稳定性是驱动异质性的核心引擎。约90%的实体瘤和50%的血液肿瘤存在非整倍体现象，这种染色体水平的紊乱为肿瘤提供了源源不断的遗传变异“素材”。

• 克隆进化假说借用达尔文自然选择理论，描绘了肿瘤细胞从单一祖先出发，通过线性、分支、中性乃至“跳跃式”等多种进化路径，形成多个遗传特征各异的亚克隆群落的图景。这一过程使肿瘤能够适应不同的微环境压力和药物治疗。

• 肿瘤干细胞可塑性则揭示了另一层复杂性。传统观念认为肿瘤干细胞处于分化层级顶端，但最新研究表明，这些细胞与非干细胞状态之间的界限远比想象中模糊，它们可以在不同状态下灵活转换，从而维持肿瘤的适应能力和治疗耐受性。

多维异质性：从分子到组织的全景图谱

微环境中的肿瘤异质性

文章从分子、细胞、组织和器官四个层面全面剖析了肿瘤异质性的表现形态：

• 在分子层面，除了经典的TP53、PTEN、KRAS等驱动基因突变外，表观遗传修饰——包括DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA调控——在塑造异质性中扮演着日益重要的角色。值得注意的是，文章特别强调了环状RNA、长链非编码RNA等新型调控分子的作用。

• 在细胞层面，上皮-间充质转化（EMT）被认为是驱动异质性的核心机制之一。研究发现，EMT并非简单的二元开关，而是包含多个中间过渡态，这些状态的细胞表现出高度的可塑性和侵袭能力。

• 在微环境层面，肿瘤相关巨噬细胞、肿瘤浸润淋巴细胞、癌相关成纤维细胞和肿瘤内皮细胞各自展现出令人惊讶的功能多样性。例如，仅巨噬细胞就可分为炎症型、调节型和干扰素启动型等多个亚群，它们在肿瘤不同区域的空间分布差异直接影响治疗效果。

• 在代谢层面，瓦博格效应（有氧糖酵解）仍是核心特征，但脂质代谢和氨基酸代谢的异常重编程同样不可忽视。支链氨基酸和谷氨酰胺的代谢异质性已被证实与肿瘤的适应性和耐药性密切相关。

文章强调，肿瘤异质性不仅体现在不同细胞之间，还体现在空间和时间维度上。空间异质性表现为肿瘤不同区域的血管分布、氧浓度、营养物质供应和免疫细胞浸润的显著差异。利用最新的空间转录组学技术，研究人员已在胶质母细胞瘤中识别出五个不同的细胞状态层，包括缺氧生态位、免疫-血管生成生态位等。时间异质性则反映了肿瘤在治疗压力下的动态演变。

代谢重编程作为肿瘤异质性的驱动因素

组织和器官层面的肿瘤异质性

基于液体活检的肿瘤异质性分析

临床治疗：挑战与新策略

肿瘤异质性是导致治疗失败和耐药的罪魁祸首。文章指出，传统单靶点疗法往往只能清除部分肿瘤细胞，而残留的耐药亚克隆会迅速扩增，最终导致复发。

面对这一挑战，研究者们正在探索多种创新策略：

• 靶向基因组不稳定性：PARP抑制剂在BRCA突变卵巢癌中的应用已取得显著成效，SOLO-1试验显示奥拉帕利可使2年无进展生存率从35%提升至74%。此外，ATR、CHK1和WEE1等DNA损伤修复通路的新型抑制剂也在临床探索中。

• 靶向肿瘤干细胞：通过纳米载体、光热疗法等手段精准递送药物至肿瘤干细胞，或利用代谢干预减少肿瘤干细胞富集，已成为新的研究方向。

• 联合免疫治疗：免疫检查点抑制剂与抗血管生成药物的联用在肝细胞癌中取得了突破性疗效。

• CAR-T细胞治疗：尽管在实体瘤中面临抗原异质性和免疫抑制微环境的双重挑战，但多特异性CAR-T平台、局部递送策略等创新设计正在逐步突破瓶颈。

监测技术革新：从静态切片到动态追踪

实现对肿瘤异质性的实时监测是实现精准医疗的前提。文章重点介绍了三类前沿技术：

• 单细胞RNA测序能够以前所未有的分辨率揭示肿瘤亚克隆结构，识别稀有耐药细胞群体。

• 液体活检通过分析循环肿瘤细胞、循环肿瘤DNA和外泌体，实现了对肿瘤异质性的无创、动态监测。

• 空间转录组学则将研究视野从单细胞拓展至空间组织维度，揭示了肿瘤微环境中不同细胞类型的空间布局和功能互作。

未来展望：迈向真正的精准医学

文章最后指出，克服肿瘤异质性需要从根本上转变思维——不再将癌症视为静态的细胞集合，而是将其理解为动态演化的生态系统。未来的研究方向包括：建立跨癌种的肿瘤异质性图谱数据库、开发人工智能驱动的预测模型、推进适应性临床试验设计，以及整合多组学数据实现个体化治疗方案的动态调整。在未来的研究中，能否精确捕捉并调控肿瘤在时间和空间上的异质性，将决定精准医学能否真正实现。

https://www.nature.com/articles/s41392-026-02749-7

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