“能降解”还不够：蛋白降解药物如何跨过“成药关”？

编者按：2026年5月，美国FDA批准蛋白降解靶向嵌合体Veppanu（vepdegestrant）上市，用于治疗ER阳性、HER2阴性、ESR1突变的经治晚期或转移性乳腺癌患者。这一里程碑表明，靶向蛋白降解技术已经跨越从机制验证、临床验证到药物获批的重要门槛。

然而，实验室中能降解目标蛋白，并不意味着候选分子一定能够获得足够的体内暴露，更不意味着它能够顺利成为药物产品。许多蛋白降解靶向嵌合体具有较高的分子量和复杂的分子构象，往往处于“超越五规则”（beyond Rule of Five，bRo5）化学空间。对于这类分子，低溶解度只是问题之一。沉淀、外排、代谢稳定性和细胞内释放等多个环节，都可能限制药物最终到达作用部位。这也意味着，制剂开发不只是后端的“增溶”步骤，对于部分蛋白降解药物，它可能从研发早期就影响候选分子的生物利用度、临床可行性乃至整体可开发性。

药明康德旗下合全药业（WuXi STA）在难溶性化合物的制剂开发和规模化生产方面积累了丰富经验，并建立了包括喷雾干燥分散技术（spray dried dispersion，SDD）在内的多种生物利用度提升技术。本文将结合近期发表于Expert Opinion on Drug Delivery的一篇综述，分析蛋白降解靶向嵌合体面临的主要制剂挑战，并梳理无定形固体分散体（amorphous solid dispersion，ASD）、脂质体、聚合物纳米颗粒等技术的作用原理及已有应用。

从“能降解”到“能成药”，蛋白降解靶向嵌合体还需要跨越哪些门槛？

蛋白降解靶向嵌合体通常由目标蛋白配体、E3泛素连接酶配体以及连接二者的连接子组成。通过同时结合目标蛋白和E3泛素连接酶，这类分子能够形成三元复合物，促使目标蛋白发生泛素化，并进一步由蛋白酶体降解。事件驱动和可循环作用赋予了这类药物独特优势。

然而，由两个配体和连接子构成的复杂结构，也带来了典型小分子较少面对的可开发性挑战。

▲蛋白降解靶向嵌合体的分子特征及其开发影响（信息来源：参考资料[1]）

这意味着，蛋白降解靶向嵌合体面临的生物利用度挑战，不能简单归因于“难溶”。限制其体内暴露的因素可能涉及溶解、沉淀、膜通透、外排、代谢稳定性和细胞内释放等多个过程，也可能是多种因素共同作用的结果。这正是制剂开发面临的核心问题：首先识别一个具体分子真正的限制因素，然后选择与其理化性质、给药途径和临床需求相匹配的技术策略。

不只是增溶：不同制剂技术分别在解决什么问题？

近期发表的这篇综述指出，在目前探索的多种蛋白降解靶向嵌合体递送策略中，ASD和脂质体具有相对成熟的技术基础和较强的规模化潜力；聚合物纳米颗粒则在靶向递送和可控释放方面展现出较高的灵活性。但这些技术并不是可以相互替换的“增溶工具”。它们所解决的问题并不完全相同。

ASD：药物溶出之后，如何保持“可吸收”状态？

无定形固体分散体将活性成分以分子态或无定形状态分散在聚合物基质中。与高度有序的晶体相比，无定形药物无需克服同样强的晶格能，因此通常能够更快溶出，并在胃肠道中形成高于平衡溶解度的过饱和状态。

在这一过程中，聚合物不仅充当载体，还可以帮助抑制药物成核和再结晶，从而延长药物维持可吸收状态的时间。喷雾干燥分散和热熔挤出是制备ASD的常见工艺，其中，SDD在聚合物、溶剂和工艺参数选择方面具有较高的灵活性。

不过，ASD并非适用于所有分子的通用解决方案。无定形体系具有较高的自由能，可能在储存过程中，或在下游制粒、压片等工艺中重新结晶。此外，ASD主要用于改善药物的溶解度和溶出表现，无法单独解决部分蛋白降解靶向嵌合体面临的低膜通透性问题。因此，是否适合采用ASD，仍需结合具体分子的生物药剂学特征进行判断。

脂质体：进入水相后，如何保护药物并实现细胞递送？

脂质体由磷脂双层构成。亲脂性较高的蛋白降解靶向嵌合体可以分配进入脂质双层或膜界面，从而改善其在水性介质中的分散，减少游离药物沉淀，并在一定程度上保护药物免受降解。

与此同时，脂质体还可以延长药物的体循环时间、改变组织分布，并通过表面修饰提高特定组织或细胞的摄取。不过，对于需要在细胞质中形成三元复合物的蛋白降解靶向嵌合体而言，被细胞内吞只是递送过程的第一步。药物能否从脂质体中有效释放、能否进一步从内体释放至细胞质，以及细胞质中的游离药物浓度是否达到有效水平，仍会直接影响最终的蛋白降解效果。

除ASD和脂质体外，聚合物纳米颗粒也受到广泛关注。通过调整聚合物组成、粒径、表面配体等参数，聚合物纳米颗粒可以实现缓释、肿瘤靶向，或对pH、酶和氧化还原环境作出响应。多项临床前研究显示，聚合物纳米载体有望改善蛋白降解靶向嵌合体的溶解度、细胞摄取和肿瘤富集。不过，递送系统越复杂，通常也意味着更高的生产、表征和监管成本。

此外，自纳米乳化药物递送系统（self-nanoemulsifying drug delivery system，SNEDDS）、外泌体等策略也正在临床前研究中被探索，其临床转化和规模化生产能力仍有待进一步验证。

▲主要蛋白降解靶向嵌合体制剂策略比较（信息来源：参考资料[1]）

ASD与脂质体已经走到哪一步？

现有研究尚不足以证明某一种制剂技术适用于所有蛋白降解靶向嵌合体，但已经揭示出若干具有普遍意义的开发规律。

▲部分已报道的蛋白降解靶向嵌合体制剂研究案例（数据来源：参考资料[1]）

上述表格中的ASD数据主要来自已发表的口服制剂和溶出研究，而脂质体案例则大多仍处于细胞或动物研究阶段。现有研究表明，ASD与脂质体并非相互竞争的技术路线，而是分别服务于不同的分子属性和开发需求：前者更多用于改善口服药物的溶解和溶出、维持过饱和状态并优化固态稳定性，后者则更侧重注射递送、体循环行为和细胞内释放。

换言之，制剂技术的目标并不在于寻找一种适用于所有蛋白降解靶向嵌合体的“标准答案”，而在于针对具体分子的关键限制因素，选择与其理化性质、给药途径和临床需求相匹配的开发策略。

从制剂概念到商业化生产，一体化平台助力跨越开发鸿沟

现有研究显示，ASD有望改善部分蛋白降解靶向嵌合体的口服溶出和过饱和维持能力。但从实验室阶段的聚合物筛选，到最终形成可用于IND申报、临床供应乃至商业化生产的药物产品，中间仍需完成处方优化、溶剂选择、工艺参数建立、稳定性评价、下游剂型开发以及规模化放大等一系列工作。

药明康德旗下合全药业依托完善的一体化制剂开发与生产平台，建立了覆盖研发早期至商业化阶段的喷雾干燥分散技术体系，为难溶性小分子药物提升生物利用度提供系统性解决方案。作为当前提升低溶解度化合物口服吸收的重要技术之一，SDD通过将活性成分以无定形状态分散于聚合物基质中，有助于改善药物的溶解性和体内暴露。

基于跨职能团队的协同，合全药业可推动原料药与制剂开发并行开展，从临床前研究到商业化生产阶段持续支持项目推进，在提升开发效率的同时兼顾成本控制。平台配备多种规格的喷雾干燥设备，可支持从实验室规模（50 mg～1 kg）到临床及商业化生产规模（1～100 kg以上）的无缝放大，并可进一步开发片剂、胶囊、粉剂和颗粒剂等多种口服剂型，以满足不同分子特性和临床需求。

依托持续扩展的全球产能与成熟的工艺经验，合全药业已累计完成大量生产批次，并可在保障质量一致性的基础上，高效推进技术转移和规模化制造，为合作伙伴在IND申报、临床推进和上市准备等不同阶段提供稳定、灵活且可持续的支持。

结语

首款蛋白降解靶向嵌合体的获批证明，这类异双功能蛋白降解剂能够从复杂的分子概念转化为真正的药物产品。但这一里程碑并不意味着蛋白降解靶向嵌合体的可开发性挑战已经得到普遍解决。

过去，人们首先关注一个分子能否诱导目标蛋白降解。未来，一个同样重要的问题将是：这种降解活性能否转化为足够的体内暴露、稳定的药物产品和可持续的生产工艺？

ASD（包括采用SDD技术制备的体系）、脂质体和其他纳米递送技术中，并不存在适用于所有分子的标准答案。真正重要的，是识别每一个蛋白降解靶向嵌合体的关键限制因素，并据此选择一条既能改善体内暴露，又能够实现稳定放大和持续生产的开发路径。

作为创新的赋能者、客户信赖的合作伙伴以及全球健康产业的贡献者，药明康德将持续通过独特的“CRDMO”业务模式，助力更多合作伙伴推进包括蛋白降解靶向嵌合体在内的创新药物开发，更好地造福全球病患。

参考资料：

[1] Kumar Maurya et al., (2026). Next-generation strategies PROTAC formulation: mechanistic insights and advanced formulation technologies. Expert Opinion on Drug Delivery. https://doi.org/10.1080/17425247.2026.2697992

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