J Clin Invest | 岑程团队揭示三叉神经痛感觉与负性情绪分离调控及颌面疼痛慢性化的丘脑环路机制

三叉神经痛是一种严重的神经病理性疼痛疾病，被公认为最极端的痛觉体验之一。该疾病以突发、反复发作的刀割样或电击样剧烈面部疼痛为主要特征，说话、洗脸，甚至微风吹拂等轻微刺激均可诱发剧烈疼痛。同时，患者还常常伴随焦虑、抑郁等情绪功能异常，严重影响其日常生活和社会功能。然而，现有治疗手段存在疗效有限、药物副作用及手术并发症等局限，且对部分难治性三叉神经痛患者几乎无效。因此，亟需破解三叉神经痛的神经机制，找到新的治疗靶点，为开发有效干预策略提供理论依据。

2026年7月14日，北京大学神经科学研究所岑程团队在Journal of Clinical Investigation期刊上发表了文章Distinct parafascicular neuronal ensembles mediate the sensory and affective dimensions of trigeminal neuralgia，综合三叉神经痛患者脑功能磁共振成像分析和动物模型研究，揭示了丘脑束旁核（parafascicular nucleus,PF）介导三叉神经痛感觉与负性情绪的功能分化机制，并发现了驱动颌面疼痛慢性化的脑干-丘脑正反馈环路。该研究为理解三叉神经痛中疼痛与情绪障碍共病的中枢机制提供了新的理论框架，并为颌面疼痛的精准干预提供了潜在靶点。

丘脑束旁核（parafascicular nucleus, PF）作为丘脑髓板内核群的重要组成部分，广泛参与觉醒、注意、运动和动机等脑功能调控。然而，其在颌面疼痛中的作用及神经环路机制尚未明确。团队通过分析三叉神经痛患者脑功能磁共振影像数据，综合运用神经环路示踪、光/化学遗传学调控、在体钙成像和电生理记录等手段，发现PF内部包含两个与三叉神经痛感觉和情绪调控相关的神经元集群：外侧PF（lateral PF, lPF）疼痛集群和内侧PF（medial PF, mPF）情绪集群，二者在空间分布、输入来源和功能输出上均呈现明确分工。

lPF疼痛集群接受三叉神经脊束核口侧亚核（oral spinal trigeminal nucleus, Sp5O）抑制性神经元的直接投射（SP5OGABA→lPF），参与三叉神经痛感觉维度的调控；mPF情绪集群接受Sp5O谷氨酸能神经元经外侧臂旁核（lateral parabrachial nucleus, lPBN）中继的兴奋性输入，形成Sp5OGlu→lPBNGlu→mPFGlu三级兴奋性通路，参与三叉神经痛相关负性情绪的调控。值得注意的是，PF两个功能集群在三叉神经痛慢性化过程中表现出序贯激活模式：即lPF疼痛集群优先被激活，而mPF情绪集群随后被募集。这与三叉神经痛慢性化过程中疼痛与情绪异常发生发展时序高度一致。

研究还发现，mPF情绪集群在接受lPBN输入的同时，又反向投射回lPBN，形成lPBN→mPF→lPBN兴奋性正反馈环路，该环路功能在三叉神经痛状态下异常激活。实验中，抑制该环路不仅能缓解三叉神经痛模型小鼠焦虑症状，还能同时缓解其疼痛症状；而持续激活这一闭环可在正常小鼠中同时诱导持续性面部痛敏和焦虑样行为。团队进一步解析lPBN内部亚区与mPF之间的结构连接发现，mPF情绪集群还可通过PBNel亚区调控lPF疼痛集群，介导负性情绪对痛觉异常的反馈调节。这一发现表明，疼痛相关负性情绪并非是慢性痛的“伴随现象”，其可通过正反馈机制驱动疼痛的放大与维持，这一正反馈神经闭环是颌面疼痛慢性化的重要中枢机制。

为解析mPF情绪集群的分子特征，团队结合单核RNA测序、Allen Brain Cell Atlas空间转录组数据和RNAscope验证，鉴定出Col25a1和Syn2作为该神经元集群的分子标签。进一步发现，Col25a1+/Syn2+神经元高度富集于lPBN→mPF→lPBN正反馈环路中，定位了参与疼痛相关负性情绪和疼痛慢性化的重要细胞群体。

综上，该研究系统阐明了三叉神经痛中痛觉与负性情绪在PF的分离编码机制，揭示了单一丘脑核团内不同神经元集群的分工调控模式：lPF神经元集群主要介导三叉神经痛的感觉维度，而mPF神经元集群则通过与lPBN形成正反馈环路，驱动疼痛相关负性情绪并促进颌面疼痛慢性化。该研究首次揭示了PF调控颌面疼痛及情绪共病的机制，为靶向关键神经环路和细胞集群的精准干预提供了理论依据。

北京大学基础医学院博士生陆羿天为该论文第一作者，北京大学基础医学院岑程副研究员为通讯作者。北京大学王韵教授、中国科学院心理研究所涂毅恒教授、美国加州大学欧文分校谭晗研究员和北京大学医药卫生分析中心刘皎副主任技师为该研究做出重要贡献。

原文链接：https://www.jci.org/articles/view/206862

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