浙江
细菌性肺部感染是全球范围内致病和致死的重要原因，而不断加剧的抗菌药物耐药问题更让这一挑战雪上加霜。2026年7月8日，复旦大学基础医学院药理学系魏晓丽研究员团队（共同通讯作者还包括占昌友教授、张醉研究员和安徽医科大学的樊连峰教授）在《Nature Communications》在线发表了题为“Pulmonary mRNA-LNP vaccines for rapid and durable protection against bacterial infection”的研究论文。该研究开发了一种经肺递送的新型mRNA-LNP疫苗平台，能够在接种后数小时内快速调动肺部先天免疫细胞，并在后续激发持久的适应性免疫应答，从而有效填补传统疫苗接种后存在的“免疫空窗期”。
疫苗接种后需要数天甚至数周才能建立起特异性适应性免疫，这段时间里机体依然对病原体易感，在院内感染等急性暴露场景中尤为棘手。研究团队意识到，如果能利用mRNA-LNP平台本身的免疫刺激特性，在肺部局部引发快速的非特异性防御反应，就有望在抗原特异性免疫尚未形成前就为机体争取到宝贵的保护时间。基于这一思路，团队设计并合成了一系列新型可电离阳离子脂质分子，从中筛选出名为CY7的候选脂质。与已用于临床的SM102相比，CY7在肺部递送后能够实现更高水平的局部蛋白表达，同时肝脏等非靶器官中的表达明显更低，在肺泡巨噬细胞、中性粒细胞、树突状细胞和B细胞等关键免疫细胞中的转染效率也显著占优。
研究团队通过微流控技术将编码铜绿假单胞菌PcrV抗原和OprF-I融合抗原的mRNA包裹进含CY7脂质的LNP中，随后采用气管内雾化方式给予小鼠。研究团队发现接种后仅三天，小鼠就表现出对铜绿假单胞菌的显著清除能力，肺部细菌载量较对照组大幅下降，并且对碳青霉烯类耐药的临床分离株同样有效。研究团队进一步的机制研究显示，这种早期保护并非来自抗原特异性免疫，而是因为LNP本身在肺部诱导了一场短暂而高效的先天免疫激活。中性粒细胞和肺泡巨噬细胞在疫苗作用下进入了一种转录组水平上的“预激活”状态，吞噬能力显著增强，即使疫苗引起的炎症因子如IL-6和G-CSF在24小时内便恢复到基线水平，这些细胞的杀菌活性依然持续数天。团队单细胞RNA测序分析则发现，中性粒细胞和巨噬细胞中I型干扰素刺激基因（ISG）显著上调，并出现了一个转录特征独特的ISGhi亚群。当中和性抗IFN-β抗体被给予后，疫苗的早期保护效力明显削弱，进一步验证了这一通路的重要性。
在后续的适应性免疫评估中，研究团队采用两针或三针免疫策略后，CY7-LNP诱导的生发中心B细胞比例和抗原特异性IgG抗体滴度均显著高于SM102组，并且在支气管肺泡灌洗液中检测到了高水平的特异性IgA。随后团队在攻毒保护实验中，无论是通过气管内还是肌肉注射，CY7-LNP疫苗均能大幅降低肺部和多个脏器中的细菌负荷，改善肺部病理损伤，并显著提高小鼠的生存率。研究团队还验证了该疫苗在系统性感染模型中的效果，结果显示预免疫小鼠在静脉攻毒后心、肝、脾、肺、肾各器官的细菌定植均明显减少，生存期延长。整个研究过程中，团队对疫苗的安全性进行了系统评估，未观察到明显体重下降、脏器损伤、肝肾功能指标异常或系统性炎症因子风暴。
这项研究在概念上提出了“先天免疫预激活”与“适应性免疫持久保护”双相协同的疫苗设计新范式，为应对院内感染和耐药菌威胁提供了兼具速度和长效性的干预策略。该策略若能在临床中顺利转化，对于ICU重症患者、接受呼吸机支持的人群以及耐药菌暴露风险较高的住院个体而言，将有望带来实质性的防控收益。
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