江苏
含氮杂环是药物分子中最核心的结构单元，其中嘧啶骨架被誉为药物设计中的“优势骨架”，广泛应用于各大治疗领域并催生了多种重磅药物。近年来，双环[n.1.1]烷烃作为平面芳环的三维生物电子等排体已取得显著进展，但嘧啶及其衍生物（如2-嘧啶酮，自然界中最常见的嘧啶形式之一）的三维生物电子等排体开发却进展甚微。加泰罗尼亚化学研究所(ICIQ)Arjan W. Kleij课题组报道了一种新设计的钯催化双环氨基甲酸酯与异氰酸酯之间的脱羧偶联反应，可在温和条件和简单催化剂体系下以良好收率制备多种2-嘧啶酮类似物。该催化转化代表了一种形式上的从头骨架编辑过程，为潜在的三维生物电子等排体及含氮杂环功能分子提供了一种新颖且实用的构建策略。通过后合成衍生化以及三维类药分子的设计与构建，进一步展示了该类骨架的合成应用价值。本文研究亮点：
1. 反应条件筛选与配体调控：作者以乙烯基N-对甲苯磺酰基双环氨基甲酸酯和对氯苯基异氰酸酯为模型底物，筛选多种双齿配体后发现dppb最佳，在Pd₂(dba)₃·CHCl₃（2.5 mol%）和dppb（5 mol%）条件下，二氯甲烷中15分钟即实现完全转化，以88%的分离收率得到产物3a。对照实验表明无配体或无钯时几乎无反应，dppb的大咬合角可增强钯中间体反应性，高效推动目标产物形成。
2. 优异的底物兼容性：含吸电子取代基的芳基异氰酸酯收率61%–97%，供电子取代基时收率39%–55%；邻、间、对位取代均高效兼容（73%–94%），3p可放大10倍（72%）。杂芳基（94%）和芳酰基（83%）同样适用。不同芳基磺酰基、烷基磺酰基（75%–92%）及杂芳基磺酰基（60%–70%）保护的底物均可兼容，5f可放大10倍（80%），而N-苯甲酰基和N-PMB保护的底物几乎无转化。
3. 后合成衍生化与类药分子构建：3p经脱氨基硼化得环丁烷6（58%）；3a经脱保护得7（84%），并可一锅法N-烷基化得8（80%）。3a经二羟化/还原可选择性获得二醇9a（26%）和单醇9b（46%/71%），9b经还原得10（61%）；5f经水解得11（82%），再经N-氰化得12（56%）。此外，利用该类骨架合成了Abrocitinib（63%）、5-HT3受体拮抗剂（48%）和Rupatadine（52%）的3D类药类似物。
本研究通过钯催化脱羧偶联实现了双环氨基甲酸酯向2,4-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-酮的从头骨架编辑，为嘧啶类药物的三维生物电子等排体设计提供了新策略。
图1. 研究背景和本文工作（图片来源：Org. Lett.）
图2. 优化后的合成条件（图片来源：Org. Lett.）
图3. 产物范围（图片来源：Org. Lett.）
图4. 产物范围（图片来源：Org. Lett.）
图5. 合成后实用性研究（图片来源：Org. Lett.）
图6. 三维生物等排体的合成（图片来源：Org. Lett.）
论文信息
Wangyu Shi, Yue Ren, Jordi Benet-Buchholz, Maria Vicent Morales, Arjan W. Kleij*. Pd-Catalyzed De Novo Skeletal Editing of Bicyclic Carbamates Delivers 2‑Pyrimidinones. Org. Lett.,2026, https://doi.org/10.1021/acs.orglett.6c02359.
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