综述｜免疫系统稳态在氯胺酮抗抑郁中的研究进展

免疫系统稳态在氯胺酮抗抑郁中的研究进展

汪秋凤1 张广芬2 孙合亮1 杨建军1 王忠云1

1江苏省人民医院麻醉与围术期医学科

2山东第一医科大学附属省立医院麻醉科

通信作者：王忠云

Email: zywang1970@126.com

基金项目：国家自然科学基金面上项目（82371283）

【摘要】抑郁症是一种发病率高、自杀风险大的慢性精神疾病，严重危害患者身心健康。氯胺酮作为一种在临床上广泛使用的全身麻醉药，具有快速有效抗抑郁作用。氯胺酮抗抑郁作用与免疫系统稳态密切相关，本文就免疫系统稳态在氯胺酮抗抑郁中的作用及机制进行综述，以期为抑郁症患者的治疗提供参考。

【关键词】抑郁；氯胺酮；免疫系统

抑郁症是一种常见的情绪障碍，主要表现为情绪低落、兴趣减退等。临床常用抗抑郁药主要作用于单胺能系统和五羟色胺能系统，但存在起效慢、有效率偏低等问题［1-2］。氯胺酮是一种非竞争性N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid， NMDA）受体拮抗药，具有快速有效抗抑郁作用。

免疫系统由免疫细胞、免疫因子和免疫器官等组成，主要功能是识别并清除病原体和异常细胞等有害成分。免疫系统稳态指免疫系统通过与外界环境及系统内部各组成部分间的相互作用，维持一种即避免损伤自己又可清除异物的平衡状态［3］。2010年，Leonard等［4］提出免疫系统稳态失衡在抑郁症病理生理改变中发挥重要作用，抑郁患者外周和中枢中均表现出免疫细胞异常激活和促炎因子水平升高等免疫系统稳态失衡现象［5］。

外周免疫与中枢在抑郁症发生发展中并非独立作用而是保持双向交流。抑郁症患者外周CD5+中性粒细胞数量显著增加，且在抑郁症小鼠模型中观察到该类细胞优先向海马区转移，吞噬神经元树突棘而诱发小鼠抑郁样行为［6］。慢性社会挫败应激小鼠伏隔核内维持血脑屏障结构功能正常的关键蛋白Claudin-5与Occludin表达降低，血脑屏障结构破坏，外周细胞因子进入脑组织，从而促进抑郁样行为［7］。因此，免疫系统稳态失衡在抑郁的发生发展中发挥重要作用，而恢复免疫系统稳态是氯胺酮抗抑郁作用的关键机制之一[7]。本文从免疫细胞和免疫因子两方面阐述免疫系统稳态在氯胺酮抗抑郁中的作用及相关机制。

免疫细胞在氯胺酮抗抑郁中的作用

免疫细胞是免疫系统发挥功能的主力军，其数量、亚群和功能等异常均可导致免疫系统稳态失衡。氯胺酮抗抑郁作用常涉及调控小胶质细胞、星形胶质细胞、Th17和巨噬细胞的活化和功能。

小胶质细胞小胶质细胞是中枢神经系统的固有免疫细胞。在生理条件下，小胶质细胞主要处于静息态，可保护和营养神经元及调节突触发生等。当中枢神经系统遭遇实质性损伤、病原体入侵或神经退行性病变时，小胶质细胞分化为功能拮抗的两种亚型：经典活化促炎表型（M1型）和替代活化抗炎表型（M2型）。其中，M1型小胶质细胞释放促炎因子，可诱发神经炎症［8］。

Tan等［9］研究表明，慢性束缚应激（chronic restraint stress， CRS）小鼠海马的活化小胶质细胞数量和P2X7R显著升高。氯胺酮可下调小胶质细胞活化的关键受体P2X7R水平。Mares-Barbosa等［10］在成年小鼠腹腔注射氯胺酮30 mg/kg，结果表明，P2X7R水平降低，提示P2X7R的下调可能是氯胺酮发挥抗抑郁作用的靶点。

慢性应激或炎症影响海马M1型小胶质细胞的犬尿氨酸途径，促进犬尿氨酸代谢为喹啉酸（quinolinic acid， QUIN），过度激动NMDA受体导致神经毒性［11］。Verdonk等［2］动物实验表明，单次剂量氯胺酮90 mg/kg可减弱脂多糖（lipopolysaccharide， LPS）诱导的小鼠海马区M1小胶质细胞活性，抑制血红素加氧酶1过表达，减少QUIN的产生，改善LPS诱导的神经毒性和抑郁样行为。该团队对抑郁症患者使用氯胺酮0.5 mg/kg静脉输注治疗，在输注前、输注后均采用蒙哥马利抑郁评定量表（montgomery-asberg depression rating scale， MADRS）进行抑郁症状评估，同时检测外周血犬尿烯酸（kynurenic acid， KYNA）和QUIN的浓度变化。该研究对治疗前的KYNA/QUIN比值与治疗后MADRS评分进行线性回归分析，结果表明，KYNA/QUIN比值是抑郁症患者对氯胺酮治疗反应的预测因子。该研究进一步通过QUIN相对变化与MADRS评分相对变化的回归分析发现，QUIN的相对变化是MADRS评分相对变化的显著预测因子，提示氯胺酮治疗后QUIN水平的下降可预测MADRS评分的降低。王楠等［12］研究表明，氯胺酮10 mg/kg腹腔注射后大鼠的不动时间明显减少，明显下调促炎因子和犬尿氨酸。以上研究提示氯胺酮可能通过下调小胶质细胞中IDO活性和含量，使QUIN和促炎因子减少，最终发挥抗抑郁作用。

星形胶质细胞星形胶质细胞占人脑胶质细胞总数的20%～40%，可维持神经元环境稳定和调节神经元信息处理，其数量减少或功能损伤会引起胆固醇和脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor， BDNF）含量紊乱和离子稳态失调等［13］。氯胺酮可能通过调节星形胶质物质交换和运输来改善胆固醇、BDNF含量异常和离子水平紊乱，最终发挥抗抑郁作用。

星形胶质细胞分泌携带胆固醇的载脂蛋白ApoE，神经元摄取并利用胆固醇，有助于树突和轴突的生长、突触的维护和形成［14］。抑郁症动物模型和抑郁症患者尸检样本的前扣带皮层、膝下皮层、背外侧前额叶皮层、眶额叶皮层和杏仁核等脑区均发现星形胶质细胞密度或数量降低［15］。星形胶质细胞数量不足引起胆固醇产生减少，最终导致突触结构和功能受损。Lasi等［16］通过毒素渗透溶血素O的荧光标记胆固醇特异性膜结合结构域D4，直接监测加入氯胺酮后星形胶质细胞的胆固醇分布及密度变化，结果表明氯胺酮可增加星形胶质细胞的胞外胆固醇含量。Gasull-Camós等［17］研究表明，小剂量氯胺酮不会使星形胶质细胞合成胆固醇总量增加，但是可能通过阻碍内吞作用，导致星形胶质细胞浆膜中胆固醇含量增加，促进胆固醇向神经元流动，最终影响抑郁小鼠模型中突触结构功能。

BDNF可与酪氨酸受体激酶B（tyrosine kinase receptortype B， TrkB）受体结合，影响多种细胞信号通路进而增强突触效能，其含量紊乱与抑郁症密切相关。氯胺酮通过提高cAMP活性，抑制刺激诱发的钙离子兴奋性，改变囊泡-质膜相互作用，减弱通道向质膜递送囊泡并改变囊泡融合孔结构和内容物的释放和摄取，提高胞外BDNF含量［13］。在生理pH值下，氯胺酮渗透囊泡膜后，静电改变影响膜孔结构的各向异性，抑制内吞囊泡裂变来干扰星形胶质细胞摄取细胞外BDNF［18］。

氯胺酮还可通过调节星形胶质细胞Kir4.1囊泡迁移率导致Kir4.1密度降低，维持细胞外钾离子稳态。Cui等［19］研究表明，抑郁模型大鼠外侧缰核（lateral habenula， LHb）Kir4.1 mRNA和蛋白质水平均上调，过表达的Kir4.1降低钾离子浓度，引起神经元膜电位超极化和神经元爆发性电活动，驱动抑郁样行为。该团队Yang等［20］通过对CRS小鼠腹腔注射氯胺酮10 mg/kg，拮抗LHb神经元NMDA受体抑制神经元爆发活性，从而快速缓解抑郁样行为。Bozic′等［21］用编码荧光标记的Kir4.1（Kir4.1-EGFP）质粒转染培养的大鼠皮质星形胶质细胞，2.5或25 μmol/L氯胺酮处理后，监测静息时Kir4.1-EGFP囊泡移动性，结果表明，氯胺酮减弱Kir4.1囊泡迁移率，并可能通过cAMP依赖性机制，降低星形胶质细胞表面Kir4.1密度。Bensel等［22］研究表明，氯胺酮结合别构结合位点，促进马达蛋白从微管上脱离，减弱动力蛋白驱动Kir4.1囊泡移动，导致星形胶质细胞表面Kir4.1密度降低，发挥抗抑郁作用。

Th17细胞和巨噬细胞Th细胞系主要包括Th1、Th17和Treg。Th17是发挥促炎作用的T细胞亚群，其特征在于表达RAR相关孤儿受体γt（RAR-related orphan receptor γt，RORγt）并合成一系列细胞因子，如白细胞介素（interleukin， IL）-17、IL-21和IL-22［23］。Ghosh等［24］研究发现，抑郁患者的IFN-γ+ IL-17+ T细胞分泌更多的IL-17，IL-17水平与汉密尔顿抑郁量表评分显著相关。Th17细胞的正常活化是由信号转导与转录激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3， STAT3）启动、诱导RORγt的表达并维持其稳定性与转录活性来保障的［25］。Lee等［25］研究表明，在实验性自身免疫性脑炎小鼠模型中，氯胺酮通过抑制 CD4+T细胞中STAT3的磷酸化、RORγt和IL-21的表达来抑制Th17细胞的分化和增殖，减少IFN-γ+IL-17+和GM-CSF+IL-17+T细胞的数量。此外，Nowak等［26］临床研究表明，氯胺酮促进巨噬细胞向M2型极化，降低肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor， TNF）-α、IL-6等表达；其体外实验结果表明，亚麻醉剂量氯胺酮可通过诱导高水平CD163和原癌基因酪氨酸激酶并刺激哺乳动物雷帕霉素靶标（mammalian target of rapamycin， mTOR）相关基因表达，使人单核细胞向M2巨噬细胞极化，发挥抗炎作用。以上研究提示氯胺酮可调控Th17和巨噬细胞极化，抑制慢性免疫激活调节免疫系统稳态失衡，发挥抗抑郁作用。

免疫因子在氯胺酮抗抑郁中的作用

免疫因子包含细胞因子、抗体和补体等，主要由免疫细胞产生释放，可执行识别、免疫应答和调控免疫细胞活性等功能。目前，相关研究主要探讨氯胺酮通过抑制免疫细胞异常激活以及下调细胞因子水平，进而发挥抗抑郁作用的机制。此外，也有少量研究发现补体可能参与氯胺酮抗抑郁作用。

细胞因子 细胞因子分为促炎因子与抗炎因子，其表达水平异常导致免疫系统稳态失衡，引起机体组织损伤。Roman等［27］研究表明，与正常患者比较，抑郁症患者血浆IL-6、IL-1和TNF-α浓度显著升高。IL-1、INF-γ和TNF-α等促炎因子通过增加IDO活性，减少色氨酸向5-羟色胺降解，增加活性氧并过度激动NMDA受体，导致海马损伤和抑郁的发生发展［28］。Wang等［29］研究表明，连续6次输注艾司氯胺酮后，患者血浆中的皮质醇、IL-6和TNF-α水平显著降低，而抗炎因子IL-4水平则升高，其快感缺乏也得到缓解。Tan等［9］动物实验结果亦提示，氯胺酮可下调慢性应激小鼠的TNF-α和IL-6水平，改善抑郁样行为。Cheng等［30］研究表明，TNF-α破坏血脑屏障结构，TNF-α抑制剂可修复血脑屏障并逆转小鼠长期学习性无助。以上研究提示氯胺酮可能通过降低TNF-α水平，间接减轻血脑屏障损伤，进而改善抑郁。

补体 补体系统是免疫系统的重要组成部分，由三十多种血浆蛋白和膜蛋白组成，其中补体成分3（complement component 3， C3）是补体系统的核心效应分子，在正常情况下以非活性形式存在，但在特定刺激下可以被激活，参与免疫反应［31］。Welters等［32］研究表明，氯胺酮能以浓度依赖方式抑制NF-κB转录因子，调节免疫反应。在神经退行性疾病模型中，NF-κB可通过上调星形胶质细胞中C3的表达，增强神经元-胶质细胞相互作用，导致突触密度降低和树突形态受损［33］。此外，Campbell等［34］研究表明，抑郁症患者海马及前额叶皮质区突触数量与功能均下降。以上研究提示氯胺酮可能通过抑制NF-κB活性进而下调C3表达，改善突触结构与功能，这或许是其所发挥抗抑郁作用的机制之一。

小 结

氯胺酮可通过调控免疫细胞和免疫因子，纠正免疫系统稳态失衡，进而发挥抗抑郁作用。未来研究应深入探究不同类型免疫细胞及免疫因子在氯胺酮抗抑郁中的功能与具体机制，同时致力于开发针对免疫通路的新型抗抑郁药物。这不仅有助于揭示氯胺酮抗抑郁的免疫学机制，还能为抑郁症的治疗带来创新策略和方法，对提升治疗效果具有重要的科学和临床意义。

参考文献略。

DOI:10.12089/jca.2026.06.013